CTC에서 HER2 양성 발현을 보이는 진행성 위암 환자에 대한 트라스투주맙 (GASTHER2)

소개 위암은 전 세계적으로 가장 흔한 암 중 하나입니다. 발병률은 지역에 따라 다르며 동아시아, 동유럽 및 남미에서 더 흔합니다. 위 신생물의 약 70%는 개발도상국에서 발생합니다. 전 세계적으로 2018년에 100만 건이 넘는 사례가 진단되었고 약 78만 명이 사망한 것으로 추정되며, 위암은 발생률 5위, 사망률 3위를 기록했습니다. 브라질에서는 2018년에 13,540건의 새로운 사례가 진단되었으며, 이는 브라질에서 남성 암 사망의 세 번째 주요 원인입니다. 대부분의 환자는 진단 당시 이미 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 질환을 앓고 있어 완화 치료가 필요합니다. 위 종양의 90% 이상이 선암이며, 조직학적 측면에서 Lauren의 분류는 위암을 미만성(미분화) 또는 장암으로 세분했으며 두 유형 모두 뚜렷한 임상 및 병리학적 특징을 가지고 있습니다. 미만성형은 성별 분포가 균등하여 모든 연령층에서 발생하며 전신 또는 위 전체를 침범하고 위벽을 침범(소성 림프염 발생)하고 전이하는 경향이 크며 질병 진행이 빠르고 예후가 나쁩니다. . 반면 장형은 남성과 노인에서 우세하며 주로 위전부와 노치에 발생한다. 두 하위 유형 모두 H. pylori 감염과 관련이 있지만 장 유형에서는 순차적인 전종양 변화, 즉 위축성 위염/장 화생의 진화가 관찰됩니다. 이형성증 및 선암종. 이러한 시퀀스는 확산 유형에서는 발생하지 않을 수 있습니다. H. pylori 감염과 관련이 없는 유전성 미만성 위암(HDGC)이라는 희귀한 유전 관련 유형도 있습니다. 미만성 선암종은 HDGC의 주요 조직학적 하위 유형입니다. 미만성 유전성 위암 증후군 외에도 위암은 린치 증후군, 소아용종증 증후군, 포이츠-예거스 증후군, 가족성 선종성 용종증, 운동실조-모세혈관확장증 증후군, Li-Fraumeni 및 Xeroderma와 같은 여러 다른 유전성 증후군의 설명에 존재합니다. 색소 침착. 재발성 또는 전이성 위암의 경우 유전적 증후군이나 조직학적 유형과의 연관성과 관계없이 HER2(human epidermal growth factor 2) 유전자의 증폭 여부를 조사할 필요가 있다. 오늘날 위암에서 잘 정의된 중요성을 지닌 HER2는 처음 30년 전에 유방암의 20% 이상에서 증폭된 종양유전자로 인식되었고, 게놈 혁명 이후 최근 많은 다른 암에서 증폭되는 것으로 나타났습니다. HER2는 세포의 세포막을 가로지르는 티로신 키나제 유사 수용체로, 세포외 절반은 리간드에 결합하지 않지만 리간드 활성화 형태의 가족 구성원을 인간 표피 성장(EGFR), HER3 또는 HER4의 인자로 인식하도록 설계되었습니다. , 이러한 수용체와의 이합체화로 이어집니다. HER2와 그 파트너의 세포질 부분에는 HER2 키나아제 활동을 유발하는 키나아제 도메인이 포함되어 있습니다. 최종 결과는 다양한 티로신 잔기에서 인산화되고 이러한 포스포티로신에 대한 두 번째 전령 단백질의 모집입니다. 이 유전자가 암세포에서 증폭되면 그 결과 HER2가 대량으로 과발현되어 세포 증식을 촉진하는 다양한 생물학적 경로가 지속적으로 활성화됩니다. 위암의 경우 면역조직화학(IHC) 또는 제자리 하이브리드화 면역형광(FISH)으로 평가한 HER2 발현 양성은 문헌 연구 간에 8~36%로 다양할 수 있습니다. 그러나 장 조직학만을 고려한 연구에서는 환자의 생검에서 20~30% 사이의 HER2 양성 발현을 발견했습니다. AC Camargo에서 실시한 연구에서는 위 종양에서 12%의 HER2 발현과 8%의 증폭이 확인되었으며, 이는 장의 하위 유형과 낮은 생존율과의 연관성이 더 컸습니다. 예후가 더 나쁘고 표적 약물이 있기 때문에 HER2 증폭으로 종양을 치료하려면 종종 화학 요법이나 호르몬 요법과 함께 HER2 표적 약제가 필요합니다. 트라스투주맙 관련 화학요법(플루오로우라실 및 백금)은 3상 ToGA 연구(위암에 대한 트라스투주맙)에 기초한 HER2 양성 전이성 위암에 대한 1차 표준 치료법입니다. 이 연구는 594명의 환자를 모집했으며 화학요법 단독군에서 11.1개월에 비해 병용요법에서 13.8개월의 전체 생존 증가 중앙값을 보여주었습니다(위험비[HR], 0.74; 95% CI, 0.60~0.91; P = 0.0046). 생존 증가는 HER2 과발현 하위 그룹(IHC 3+ 또는 양성 FISH가 있는 IHC 2+)에서 훨씬 더 중요했으며, 전체 생존 기간 중앙값은 16개월이었습니다. 그러나 두 번째 라인과 관련하여 3상 연구는 항-HER2 요법 사용의 이점을 입증하지 못했습니다. TyTan 연구에서 2차 라인에 라파티닙을 추가하는 것은 화학요법 단독보다 우수하지 않았습니다. GATSBY 연구에서도 트라스투주맙 엠탄신의 사용이 탁산 화학요법보다 우월하지 않았다. 이 연구에서 환자의 77%가 1차 항-HER2 제제를 투여 받았습니다. 몇 가지 임상적 이유가 이러한 실망스러운 결과를 설명할 수 있습니다. 이들 중 하나는 항-HER2 기반 요법을 사용한 후 얻은 내성입니다. 또 다른 이유는 항 HER2 요법 후 분석된 조직 샘플의 32%에서 HER2 양성 소실 및 과발현을 입증한 Pietroantonio 등의 연구에서 보고된 바와 같이 HER2 발현 소실입니다. 선택적 유방암 치료에서 압력이 HER2 발현 클론을 근절하고 위 종양에 존재하는 현저한 이질성으로 인해 위암에서 발생할 수 있는 현상인 HER2 음성 클론의 증식으로 이어질 수 있다는 것은 이미 알려져 있습니다. 또한, HER2 발현 불일치가 원발성 및 전이성 또는 재발성 유방 종양 사이에 존재할 수 있는 것으로 알려져 있습니다(아마도 샘플 가변성으로 인해). 일치하지 않는 경우 음성 원발성 종양에서 HER2 양성 전이가 반대보다 더 자주 발생합니다. 따라서 첫 번째 재발 시 전이성 질환이 조사의 일부로 생검되고 HER2 상태가 재평가되어야 하는 것이 권장됩니다. 위암의 경우 이 문제는 널리 연구되지 않았습니다.

이러한 의미에서 GASTHER 1 연구는 원발성 종양이 초기에 HER2 발현에 대해 음성인 환자의 원발성, 전이성 또는 재발성 부위에서 위암에서 HER2 발현 재평가의 역할을 조사했습니다. 결과는 8.7%의 양성 구조를 보여 HER2 상태의 관련 이질성을 확인했습니다. 그러나 이러한 이질성은 HER2 상태 평가 방법과도 연관될 수 있습니다. 우리 기관에서 수술 전후 화학 요법으로 치료받은 국소 위 선암종 환자에 대한 전향적 연구에서 원발성 종양 조직 생검 및 한 쌍의 순환 종양 세포(CTC)에서 HER2 발현에 대해 69.4% 일치를 발견했습니다. CTC에서 HER2는 종양 조직에 비해 더 높은 양성을 보였다(43% x 11%). HER2 CTC의 양성률은 HER2 음성 국소 위암 환자가 수술 전후 화학요법으로 치료를 받고 질병이 재발한 경우 60%였습니다. 또한, 순환종양세포에서의 HER2 발현은 무진행 생존과 상관관계가 있었지만, 종양 조직에서는 동일한 관계가 발견되지 않았습니다.

배경 위 선암종 환자의 혈액에서 CTC를 분석하는 것은 질병의 거동을 더 잘 이해하고 치료에 반응할 가능성이 더 높은 환자를 이해하는 데 유용할 수 있으며 종양 역학을 조사하는 덜 침습적인 방법을 제공할 수 있습니다. 또한, 전이성 위암에서 순환종양세포에서 HER2 발현의 전향적 평가는 평가되지 않았으며, 질병 진행 시 트라스투주맙을 사용한 표준 요법으로 1차 치료 후 이 발현이 변화하는 빈도를 평가했습니다. 따라서 본 연구는 이러한 현상이 발생하는 빈도를 평가하여 위암 종양 생물학의 역학에 대한 지식을 확장하는 데 필요합니다.

가설:

주요한:

1. 진단 조직 생검(바람직하게는 전이)과 전이성 장암에서 순환하는 종양 세포 사이에 HER2 발현 양성에 불일치가 있습니다.
2. 재발성 또는 전이성 위암에서 순환 종양 세포의 HER2 발현에 대한 양성은 트라스투주맙 병용 화학요법을 사용한 표준 치료에 대한 반응을 예측할 수 있습니다.

중고등 학년:

1. HER2 발현은 순환종양세포에서 양성일 때 예후에 영향을 미칠 수 있습니다.
2. 순환종양세포에서 HER2 발현은 항HER2 요법으로 치료한 후 변형될 수 있습니다.

목표:

주요한:

1. 조직 생검에서 HER2 발현이 음성인 재발성 또는 전이성 위암 환자의 순환 종양 세포에서 HER2 발현을 평가합니다.
2. CTC에서 HER2의 양성 발현 및 조직 생검에서 음성인 재발성 또는 전이성 위암에서 트라스투주맙과 병용 화학요법으로 표준 치료에 대한 반응을 평가합니다.

중고등 학년:

1. 진행된 위 종양에서 순환하는 종양 세포에서 HER2 양성의 예후 영향을 확인하기 위해;
2. 이전에 HER2 양성이었던 환자에서 항-HER2 요법으로 표준 1차 치료로 진행할 때 CTC에서 HER2 발현을 평가합니다.