Полатузумаб ведотин и комбинированная химиотерапия для лечения нелеченной агрессивной крупноклеточной В-клеточной лимфомы

Критерии включения:

• Нелеченная агрессивная В-крупно-В-клеточная лимфома (неходжкинская лимфома) с побочными эффектами, которые могут предсказывать субоптимальный ответ на ритуксимаб-циклофосфамид, доксорубицин (гидроксидаунорубицин), винкристин (Онковин), преднизолон (R-CHOP) и в по мнению исследователя, в качестве стандарта лечения следует применять DA-EPOCH-R. Субъекты должны быть запланированы на получение полного курса (6 циклов) химиоиммунотерапии в соответствии с клиническими стандартами лечения. Комбинированные лимфомы не исключаются при условии, что субъект не получал предшествующей системной терапии индолентного компонента и будет получать DA-EPOCH-R в качестве стандартной схемы лечения агрессивного компонента. Приемлемые гистологии, основанные на классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года, включают:

  • B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с транслокациями MYC и BCL2 и/или BCL6
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, не уточненная иначе (БДУ)
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ) БДУ
  • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома
  • Крупно-В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами
  • Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) + ДВККЛ, БДУ
  • ALK+ крупноклеточная В-клеточная лимфома
  • В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина.
• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
• Имеют поддающееся измерению заболевание, в том числе не менее 1 узла размером 1,5 см или 1 экстранодального узла размером 1,0 см в наибольшем измерении по данным компьютерной томографии (КТ) или фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ)
• Иметь статус 0-2 по шкале эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% при сканировании сердца с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограмме сердца (ЭХО)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл, за исключением случаев инфильтрации костного мозга лимфомой
• Тромбоциты >= 75 000/мкл, за исключением случаев инфильтрации костного мозга лимфомой или гиперспленизмом
• Гемоглобин >= 8 г/дл, за исключением случаев инфильтрации костного мозга лимфомой без переливания эритроцитов (эритроцитов) в течение 14 дней после первого лечения

• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 40 мл/мин.

  * Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) (пациенты с документально подтвержденной болезнью Жильбера могут быть зачислены, если общий билирубин = < 3,0 x ВГН)
• Прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с поражением печени
• Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) = < 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или частичное тромбопластиновое время (PTT) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов, или если у субъекта при обследовании выявлены антифосфолипидные антитела.
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач = < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 12 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. . Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (=
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат сывороточного теста на беременность во время скринингового периода. Женщины, которые считаются неспособными к деторождению, не обязаны проходить тест на беременность.
• Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время период лечения и в течение не менее 6 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами предотвращения воздействия наркотиков. Пациенты мужского пола, рассматривающие возможность сохранения фертильности, должны хранить сперму перед исследуемым лечением.

Критерий исключения:

• Противопоказания к любому из отдельных компонентов EPCH-R, включая предшествующий прием антрациклинов, тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе, известную чувствительность или аллергию на мышиные продукты.
• Предшествующее системное лечение лимфомы, за исключением кортикостероидов. Предварительная лучевая терапия разрешена при условии, что это место не используется в качестве измеримого места для оценки ответа.
• Трансформация Рихтера из хронического лимфолейкоза/мелкоклеточной лимфомы не допускается. Трансформация из фолликулярной лимфомы разрешена при условии, что субъект ранее не получал системную терапию по поводу своей лимфомы, а агрессивный компонент соответствует одному из критериев, перечисленных в критерии включения 1.
• Диагностика лимфомы Беркитта
• Предшествующая трансплантация органов
• Текущая степень периферической нейропатии > 1 при клиническом обследовании или демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута
• Предшествующая системная терапия индолентной лимфомы
• Предшествующее использование любого моноклонального антитела в течение 3 месяцев после начала цикла 1; любая исследуемая терапия в течение 28 дней до начала цикла 1; вакцинация живыми вакцинами в течение 28 дней до начала цикла 1
• Предшествующая терапия В-крупноклеточной лимфомы, за исключением пациентов, которым требуется контроль симптомов лимфомы во время скрининга, может получать стероиды следующим образом: до 30 мг/день преднизолона или его эквивалента можно использовать для контроля симптомов лимфомы во время скрининга, в том числе до финализации стадии (не входит в состав предфазового лечения) Если срочно требуется лечение глюкокортикоидами в более высоких дозах для контроля симптомов лимфомы до начала исследуемого лечения, оценка опухоли должна быть завершена до начала > 30-100 мг/день преднизолона или эквивалента. Преднизолон > 30–100 мг/день или его эквивалент можно назначать в течение максимум 7 дней в качестве предфазового лечения.

• История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, кроме как с разрешения главного исследователя. Следующие категории имеют право без специального отказа:

  • Пациенты с радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой или меланомой кожи или карциномой шейки матки in situ в любое время до начала исследования имеют право на участие.
  • Пациенты с любым злокачественным новообразованием, соответствующим образом пролеченные с целью излечения, и злокачественное новообразование находится в стадии ремиссии без лечения в течение >= 2 лет до включения в исследование, имеют право на участие.
  • Пациенты с низкодифференцированным раком предстательной железы на ранней стадии (6 баллов по шкале Глисона или ниже, стадия 1 или 2), которым не требуется терапия в любое время до начала исследования, имеют право на участие.
• Доказательства тяжелых, неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезные сердечно-сосудистые заболевания (такие как сердечные заболевания класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия) или заболевание легких (включая обструктивную болезнь легких и бронхоспазм в анамнезе)
• Недавняя серьезная операция (в течение 4 недель до начала цикла 1), за исключением диагностики
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени или признаки предшествующего инфаркта миокарда
• Известные активные бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные, паразитарные или другие инфекции (за исключением грибковых поражений ногтевых лож), требующие системного лечения. Пациенты могут пройти скрининг во время лечения инфекции, но системное лечение должно быть завершено к 1 дню 1 цикла.

• Положительные результаты теста на хроническую инфекцию гепатита В (определяется как положительная серология поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]):

  * Пациенты со скрытой инфекцией гепатита В или предшествующей инфекцией (определяемой как положительное общее количество основных антител к гепатиту В и отрицательный HBsAg) могут быть включены, если ДНК вируса гепатита В (ВГВ) не определяется во время скрининга. Эти пациенты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК и соответствующую противовирусную терапию, как указано в стандарте учреждения.

• Положительные результаты теста на гепатит С (серологическое тестирование на антитела к вирусу гепатита С [HCV])

  * Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История неконтролируемого вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

  * Пациенты с установленным диагнозом ВИЧ должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку и получать антиретровирусную терапию.

• Пациенты с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией в анамнезе
• Беременность или лактация или намерение забеременеть во время исследования