Polatuzumab Vedotin und Kombinationschemotherapie zur Behandlung des unbehandelten aggressiven großzelligen B-Zell-Lymphoms

Einschlusskriterien:

• Unbehandeltes aggressives großzelliges B-Zell-B-Zell-Lymphom (Non-Hodgkin-Lymphom) mit Nebenwirkungen, die ein suboptimales Ansprechen auf Rituximab-Cyclophosphamid, Doxorubicin (Hydroxydaunorubicin), Vincristin (Oncovin), Prednison (R-CHOP) und in der Meinung des Prüfarztes würde mit DA-EPOCH-R als Behandlungsstandard behandelt werden. Die Probanden müssen so geplant werden, dass sie eine vollständige Chemoimmuntherapie (6 Zyklen) gemäß dem klinischen Behandlungsstandard erhalten. Zusammengesetzte Lymphome sind nicht ausgeschlossen, vorausgesetzt, dass das Subjekt keine vorherige systemische Therapie für die indolente Komponente erhalten hat und DA-EPOCH-R als Standardbehandlungsschema für die aggressive Komponente erhalten würde. Geeignete Histologien basierend auf der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 umfassen:

  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Translokationen
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, nicht anders spezifiziert (NOS)
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) nag
  • Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom
  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Epstein-Barr-Virus (EBV) + DLBCL, NOS
  • ALK+ großzelliges B-Zell-Lymphom
  • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen, die zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom liegen
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Eine messbare Krankheit haben, einschließlich mindestens 1 Knotenstelle mit einer Länge von 1,5 cm oder 1 extranodale Stelle mit einer Länge von 1,0 cm in der längsten Abmessung in der Computertomographie (CT) oder Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET)
• Einen Leistungsstatus von 0-2 auf der Leistungsskala (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % bei Scan mit kardialer Multiple-Gated Acquisition (MUGA) oder Herzechokardiogramm (ECHO)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/uL, außer bei Knochenmarkinfiltration durch Lymphom
• Blutplättchen >= 75.000 / µL, außer bei Knochenmarkinfiltration durch Lymphom oder Hypersplenismus
• Hämoglobin >= 8 g/dl außer bei Knochenmarkinfiltration durch Lymphom ohne Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Behandlung

• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 40 ml/min.

  * Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden

• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit können aufgenommen werden, wenn Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN)
• Direktes Bilirubin =< ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt, oder der Patient hat bei der Aufarbeitung einen Antiphospholipid-Antikörper
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von = < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen . Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, einen postmenopausalen Zustand noch nicht erreicht hat (=
• Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis während des Screeningzeitraums. Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, müssen keinen Schwangerschaftstest machen
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert: Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer währenddessen abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlung. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden zur Verhinderung einer Arzneimittelexposition. Männliche Patienten, die eine Erhaltung der Fertilität in Betracht ziehen, sollten vor der Studienbehandlung eine Samenbank einlagern

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation für einen der einzelnen Bestandteile von EPCH-R, einschließlich vorheriger Einnahme von Anthrazyklinen oder schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte
• Vorherige systemische Behandlung des Lymphoms mit Ausnahme von Kortikosteroiden. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass diese Stelle nicht als messbare Stelle zur Beurteilung des Ansprechens verwendet wird.
• Richters Transformation von chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom ist nicht erlaubt. Die Transformation von follikulärem Lymphom ist zulässig, vorausgesetzt, dass der Proband keine vorherige systemische Therapie für sein Lymphom erhalten hat und die aggressive Komponente eines der in Einschlusskriterium 1 aufgeführten Kriterien erfüllt
• Diagnose Burkitt-Lymphom
• Vorherige Organtransplantation
• Aktuelle periphere Neuropathie Grad > 1 durch klinische Untersuchung oder demyelinisierende Form der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit
• Vorherige systemische Therapie bei indolentem Lymphom
• Vorherige Anwendung eines monoklonalen Antikörpers innerhalb von 3 Monaten nach Beginn von Zyklus 1; jede Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1; Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1
• Eine frühere Behandlung des großzelligen B-Zell-Lymphoms, außer bei Patienten, die während des Screenings eine Kontrolle der Lymphomsymptome benötigen, kann Steroide auf folgende Weise erhalten: Bis zu 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent können zur Kontrolle der Lymphomsymptome während des Screenings, einschließlich vor Abschluss, verwendet werden des Stagings (nicht als Teil der Vorphasenbehandlung enthalten) Wenn eine Glukokortikoidbehandlung in höheren Dosen zur Symptomkontrolle des Lymphoms vor Beginn der Studienbehandlung dringend erforderlich ist, müssen vor Beginn der Studienbehandlung Tumorbewertungen abgeschlossen sein, bevor mit > 30-100 mg/Tag begonnen wird von Prednison oder Äquivalent. Prednison > 30-100 mg/Tag oder Äquivalent kann für maximal 7 Tage als Vorbehandlung gegeben werden.

• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, außer mit Genehmigung des Hauptprüfarztes. Ohne besonderen Verzicht sind förderfähig:

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studie sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten mit bösartigen Erkrankungen, die angemessen mit kurativer Absicht behandelt wurden und die bösartigen Erkrankungen ohne Behandlung für >= 2 Jahre vor der Aufnahme in Remission hatten, sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten mit niedriggradigem Prostatakrebs im Frühstadium (Gleason-Score 6 oder niedriger, Stadium 1 oder 2), die zu keinem Zeitpunkt vor der Studie eine Therapie benötigen, sind teilnahmeberechtigt
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z instabile Angina pectoris) oder Lungenerkrankung (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Bronchospasmus in der Anamnese)
• Kürzliche größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1), außer zur Diagnose
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder Anzeichen eines früheren Myokardinfarkts
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts), die eine systemische Behandlung erfordert. Die Patienten können während der Infektionsbehandlung mit dem Screening fortfahren, aber die systemische Behandlung muss bis Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein

• Positive Testergebnisse für eine chronische Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Serologie):

  * Patienten mit okkulter oder früherer Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, sich monatlichen DNA-Tests und einer geeigneten antiviralen Therapie zu unterziehen, wie es der institutionelle Standard vorschreibt

• Positive Testergebnisse für Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper-serologischer Test)

  * Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Geschichte des unkontrollierten menschlichen Immunschwächevirus (HIV)

  * Patienten mit bekannter HIV-Diagnose müssen eine nicht nachweisbare Viruslast haben und eine antiretrovirale Therapie erhalten

• Patienten mit einer Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während des Studiums schwanger zu werden