Исследование RC48-ADC у субъектов с метастатическим раком желчевыводящих путей со сверхэкспрессией HER2

Критерии включения:

• Добровольное согласие на предоставление письменного информированного согласия.
• Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
• Прогнозируемая выживаемость ≥ 12 недель.
• Диагностирован гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический рак желчных путей, включая вне- или внутрипеченочный рак желчных протоков, рак желчного пузыря и рак ампулы.
• Пациенты, у которых ранее химиотерапия первой линии оказалась неэффективной. Неудача химиотерапии первой линии определяется как прогрессирование заболевания (с визуальными признаками прогрессирования заболевания) во время или в течение трех месяцев после лечения на основе комбинации двух препаратов гемцитабина, платины или фторурацила, или пациенты все еще не переносят токсичность препарата после двух стандартизированных снижения дозы препарата, либо заболевание прогрессирует или рецидивирует во время неоадъювантной/адъювантной терапии или в течение шести месяцев после окончания лечения.
• По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1. Измеримое поражение не подвергалось местному лечению, включая местную лучевую терапию, абляцию и интервенционное лечение.
• Сверхэкспрессия HER2 (т.е. ИГХ 2+ или 3+) по подтверждению центральной лаборатории. Субъект может предоставить образцы первичных или метастатических поражений для тестов на HER2.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные результаты:

Фракция выброса левого желудочка ≥ 50 %. Гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; Количество лейкоцитов ≥ 3,0×10^9/л; Количество нейтрофилов ≥ 1,5×10^9/л; Тромбоциты ≥ 80×10^9/л.

Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН; АСТ и АЛТ ≤ 2,5×ВГН или ≤ 5×ВГН с метастазами в печень; Креатинин сыворотки ≤1,5×ULN или ≥ 50 мл/мин клиренса креатинина (CrCl) по формуле Кокрофта-Голта.

• Все субъекты женского пола будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе или не были стерилизованы хирургическим путем. Субъекты женского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование по крайней мере одной формы высокоэффективной контрацепции. Субъекты женского пола должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование и не должны быть в период лактации. Субъекты мужского пола и их партнерши, способные к деторождению, должны дать согласие на использование по крайней мере одной формы высокоэффективной контрацепции.
• Готовы соблюдать график ознакомительных визитов и запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе.

Критерий исключения:

• Получали химиотерапию (лечение нитромочевиной и митомицином С в течение 6 недель, пероральный фторурацил в течение 2 недель), лучевую терапию (паллиативная локальная лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель до введения дозы), таргетную терапию (период элюирования низкомолекулярных таргетных препаратов составляет 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше), иммунотерапия или терапия китайской традиционной медициной (использование традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями в течение одной недели) в течение 4 недель до регистрации.
• Пациенты с обструкцией желчевыводящих путей были исключены, за исключением случаев местного лечения обструкции желчевыводящих путей, такого как эндоскопическая имплантация стента, чрескожное пункционное дренирование печени и т. д., при этом общий билирубин был снижен в 1,5 раза от ВГН.
• Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от злокачественных новообразований желчевыводящих путей (за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ или базально-клеточной карциномы кожи и других злокачественных новообразований, которые лечились в течение 5 лет).
• Ранее получали лечение другими конъюгатами антитело-лекарственное средство, напр. Т-ДМ1 и СГН-35.
• Наличие метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) и/или ракового менингита. Субъекты, получавшие лечение метастазов в головной мозг, могут рассмотреть возможность участия в этом исследовании при условии, что их состояние стабильно в течение как минимум 6 месяцев, и отсутствие прогрессирования заболевания не было подтверждено визуализирующим обследованием в течение 4 недель до введения, и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню. Уровень, отсутствие признаков новых или увеличенных метастазов в головной мозг и прекращение лучевой терапии, хирургического вмешательства или лечения стероидами по крайней мере за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Это исключение не включает раковый менингит, который следует исключить независимо от его клинического статуса.
• Имеют тяжелые, неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая комбинированные неконтролируемые инфекции, активный туберкулез, неконтролируемый диабет и сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, блокада сердечной проводимости выше II степени, инфаркт миокарда, нестабильная аритмия или нестабильная сердечная недостаточность). стенокардия в течение последних 12 мес, инфаркт головного мозга в течение 6 мес и др.), заболевания легких (в анамнезе интерстициальная пневмония, обструктивная болезнь легких и симптоматический спазм бронхов), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 12 мес, декомпенсированный цирроз печени.
• Наличие активных аутоиммунных заболеваний, требующих системного лечения (таких как препараты, модифицирующие заболевание, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение последних 2 лет, соответствующие альтернативные методы лечения (такие как тироксин, инсулин или заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешены .
• Токсичность предшествующего противоопухолевого лечения, не восстановившегося до CTCAE Grade 0-1 (за исключением алопеции II степени), за исключением тех, у кого наблюдается выпадение волос, пигментация, анемия, слабость и тех, кто не может оправиться от долговременной токсичности, вызванной лучевая терапия.
• ВИЧ-положительный; HBsAg-положительный с ДНК-положительным HBV (≥2000 копий/мл); HCV-положительный результат, за исключением пациентов с HCV-положительным и HCV-РНК-отрицательным результатом ПЦР-теста.
• История серьезных хирургических вмешательств в течение 4 недель после запланированного начала пробного лечения или пациентов с предшествующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацией органов.
• Получил противораковую вакцину в течение 4 недель после запланированного начала пробного лечения или планировал получить противораковую вакцину во время пробного лечения.
• Плевральный или абдоминальный выпот с клиническими симптомами, требующий постоянного лечения.
• По оценке исследователя, не может или не желает соблюдать требования протокола.