Нирапариб и TSR-042 для лечения нерезектабельного или метастатического рака молочной железы, поджелудочной железы, яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины с мутацией BRCA

Критерии включения:

• У участника должен быть рак молочной железы, поджелудочной железы, яичника, фаллопиевой трубы или первичный рак брюшины, который является нерезектабельным или метастатическим, с патогенной мутацией в BRCA1 или BRCA2 (зародышевой или соматической), что подтверждено секвенированием генов следующего поколения, таким как Вашингтонский университет (UW) Анализ OncoPlex или его аналог, у которых наблюдается прогрессирование или непереносимость стандартных методов лечения их заболевания.

  • Пациенты с раком молочной железы с заболеванием HER2+, рецептором эстрогена (ER)+ и/или рецептором прогестерона (PR)+ или без него, как определено патологоанатомическим заключением, допускаются
• Участник должен иметь возможность и желание пройти биопсию перед лечением и во время лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни участника должна составлять 4 месяца или больше.
• Опухоль должна поддаваться измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Участник должен иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Участнику должно быть >= 18 лет
• Пациент должен быть в состоянии переносить пероральные препараты
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина > = 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (= < 2,0 у пациентов с известным синдромом Жильбера) ИЛИ прямой билирубин = < 1 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза = < 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть = < 5 х ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластин (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• У бессимптомных пациентов со стабильными метастазами в головной мозг не должно быть признаков кровотечения и необходимости в приеме стероидов или противоэпилептических препаратов в течение как минимум 7 дней до 1-го дня.
• Участники, получающие кортикостероиды, могут продолжать принимать кортикостероиды до тех пор, пока их доза стабильна в течение как минимум 4 недель до начала терапии по протоколу.

• Участница женского пола имеет отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата, если она обладает детородным потенциалом и соглашается воздерживаться от действий, которые могут привести к беременности от скрининга, в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или не обладает детородным потенциалом. . Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

  • >= 45 лет и отсутствие менструаций > 1 года
  • Пациенты с аменореей в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
  • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациента.
• Участник должен согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациента.
• Участник должен быть в состоянии понять процедуры исследования и дать согласие на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.
• Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Предварительное лечение ингибитором PARP разрешено, если пациент ранее не подвергался воздействию ингибитора иммунных контрольных точек, включая ингибиторы PD1, PD-L1 или CTLA4.
• Предварительное лечение ингибитором иммунных контрольных точек, включая ингибиторы PD1, PD-L1 или CTLA4, разрешено, если пациент ранее не подвергался воздействию ингибитора PARP.

Критерий исключения:

• Участник не должен быть одновременно включен в какое-либо интервенционное клиническое исследование.
• Участник не должен был переносить серьезную операцию = < 3 недель до начала терапии по протоколу, и участник должен оправиться от любых хирургических последствий.
• Предварительное лечение блокаторами ингибиторов PARP и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа либо последовательно, либо вместе, включая ингибиторы PD1, PD-L1 или CTLA4, не допускается. Пациенты могли принимать либо ингибитор PARP, либо ингибитор контрольных точек иммунитета ранее, но не в течение 3 месяцев после начала лечения.
• Участник не должен получать исследуемую терапию =< 4 недель или в течение временного интервала менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала терапии по протоколу
• Участник не должен подвергаться лучевой терапии, охватывающей > 20% костного мозга, в течение 2 недель; или любая лучевая терапия в течение 1 недели до 1-го дня протокольной терапии
• У участника не должно быть известной гиперчувствительности к компонентам или вспомогательным веществам нирапариба и достарлимаба (TSR-042).
• Участник не должен получать переливание (тромбоциты или эритроциты) = < 4 недель до начала терапии по протоколу
• Участник не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала протокольной терапии.
• У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
• Участник не должен иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
• У участника не должно быть серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Участник не должен иметь диагноз, обнаружение или лечение другого типа рака = < 2 лет до начала терапии по протоколу (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи и рака шейки матки in situ, который был окончательно вылечен, или связанного с BRCA). рак (например, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы или яичников)
• У участника не должно быть известной частичной или полной непроходимости кишечника, которая несовместима с пероральным кормлением и/или абсорбцией пероральных препаратов.
• У пациента наблюдалось иммунозависимое нежелательное явление (НЯ) >= 3 степени на фоне предшествующей иммунотерапии, за исключением неклинически значимых лабораторных отклонений.
• Участник имеет диагноз иммунодефицита или получал системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала протокольной терапии.
• У участника есть известная история вируса иммунодефицита человека (антитела типа 1 или 2)
• У участника имеется известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [HCV] [качественный])
• У участника есть активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Участник не должен иметь в анамнезе интерстициальное заболевание легких.
• Участник получил живую вакцину в течение 14 дней после начала протокольной терапии.