Niraparib y TSR-042 para el tratamiento del cáncer de mama, de páncreas, de ovario, de trompas de Falopio o primario de peritoneo con mutación BRCA no resecable o metastásico

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener cáncer de mama, páncreas, ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario que no sea resecable o metastásico, con una mutación patógena en BRCA1 o BRCA2 (ya sea de línea germinal o somática) según lo confirme la secuenciación de genes de próxima generación, como la Universidad de Washington (UW) Ensayo OncoPlex o equivalente, y que han experimentado progresión o han sido intolerantes a las terapias estándar para su enfermedad.

  • Se permiten pacientes con cáncer de mama con o sin HER2+, receptor de estrógeno (ER)+ y/o receptor de progesterona (PR)+, según lo determine el informe anatomopatológico.
• El participante debe poder y estar dispuesto a someterse a una biopsia previa al tratamiento y durante el tratamiento.
• El participante debe tener una expectativa de vida de 4 meses o más.
• El tumor debe ser medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
• El participante debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 1
• El participante debe tener >= 18 años de edad
• El paciente debe ser capaz de tolerar la medicación oral.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (=< 2,0 en pacientes con síndrome de Gilbert conocido) O bilirrubina directa =< 1 x ULN
• Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa = < 2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x ULN
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o la tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales estables no deben tener evidencia de sangrado y no necesitan esteroides o medicamentos antiepilépticos durante al menos 7 días antes del día 1
• Los participantes que reciben corticosteroides pueden continuar siempre que su dosis sea estable durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.

• La participante femenina tiene una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a tomar el tratamiento del estudio si está en edad fértil y acepta abstenerse de actividades que podrían resultar en un embarazo de la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio o no tiene potencial fértil . La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  • >= 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año
  • Las pacientes que han estado amenorreicas durante < 2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
  • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a usar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el paciente.
• La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante masculino acepta usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el paciente.
• El participante debe ser capaz de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando su consentimiento informado por escrito.
• El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de PARP siempre que el paciente no haya tenido una exposición previa a un inhibidor del punto de control inmunitario, incluidos los inhibidores de PD1, PD-L1 o CTLA4.
• Se permite el tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario, incluidos los inhibidores de PD1, PD-L1 o CTLA4, siempre que el paciente no haya tenido una exposición previa al inhibidor de PARP.

Criterio de exclusión:

• El participante no debe estar inscrito simultáneamente en ningún ensayo clínico de intervención.
• El participante no debe haberse sometido a una cirugía mayor = < 3 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo y el participante debe haberse recuperado de cualquier efecto quirúrgico
• No se permite el tratamiento previo con el inhibidor de PARP y el bloqueo del inhibidor del punto de control inmunitario, ya sea de forma secuencial o conjunta, incluidos los inhibidores de PD1, PD-L1 o CTLA4. Los pacientes pueden haber tenido un inhibidor de PARP o un inhibidor del punto de control inmunitario anteriormente, pero no dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento.
• El participante no debe haber recibido terapia en investigación = < 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más corto, antes de iniciar la terapia de protocolo
• El participante no debe haber recibido radioterapia que abarque > 20 % de la médula ósea dentro de las 2 semanas; o cualquier radioterapia dentro de 1 semana antes del día 1 de la terapia del protocolo
• El participante no debe tener una hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de niraparib y dostarlimab (TSR-042)
• El participante no debe haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) = < 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo
• El participante no debe haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• El participante ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 conocida debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente
• El participante no debe tener antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
• El participante no debe tener un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• La participante no debe haber tenido diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer = < 2 años antes de iniciar la terapia del protocolo (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel y cáncer de cuello uterino in situ que haya sido tratado definitivamente o un cáncer relacionado con BRCA). cáncer (es decir, de mama, próstata, páncreas u ovario)
• El participante no debe tener una obstrucción intestinal parcial o total conocida que sea incompatible con la alimentación oral y/o la absorción de medicamentos orales.
• El paciente experimentó un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (AE) >= grado 3 con inmunoterapia previa, con la excepción de anomalías de laboratorio clínicamente no significativas
• El participante tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o ha recibido terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• El participante tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos tipo 1 o 2)
• El participante tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [cualitativo] del virus de la hepatitis C [HCV])
• El participante tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• El participante no debe tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo.