Niraparib e TSR-042 per il trattamento del carcinoma mammario, del pancreas, dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario non resecabile o metastatico con mutazione BRCA

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve avere un cancro al seno, al pancreas, alle ovaie, alle tube di Falloppio o peritoneale primario non resecabile o metastatico, con una mutazione patogena in BRCA1 o BRCA2 (linea germinale o somatica) come confermato dal sequenziamento genico di nuova generazione come l'Università di Washington (UW) Test OncoPlex o equivalente e che hanno avuto una progressione o sono stati intolleranti alle terapie standard per la loro malattia.

  • Sono ammesse le pazienti con carcinoma mammario con o senza HER2+, recettore degli estrogeni (ER)+ e/o recettore del progesterone (PR)+, come determinato dal referto patologico
• Il partecipante deve essere in grado e disposto a sottoporsi a biopsia pre-trattamento e durante il trattamento
• Il partecipante deve avere un'aspettativa di vita di 4 mesi o superiore
• Il tumore deve essere misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.1
• Il partecipante deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 1
• Il partecipante deve avere >= 18 anni di età
• Il paziente deve essere in grado di tollerare i farmaci per via orale
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata >= 60 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (=< 2,0 nei pazienti con sindrome di Gilbert nota) OPPURE bilirubina diretta =< 1 x ULN
• Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi =< 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere =< 5 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti asintomatici con metastasi cerebrali stabili non devono presentare segni di sanguinamento e non devono assumere steroidi o farmaci antiepilettici per almeno 7 giorni prima del giorno 1
• I partecipanti che ricevono corticosteroidi possono continuare fintanto che la loro dose è stabile per almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia del protocollo

• La partecipante di sesso femminile ha un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 7 giorni prima dell'assunzione del trattamento in studio se potenzialmente fertile e accetta di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o è potenzialmente non fertile . Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  • >= 45 anni e non ha le mestruazioni da > 1 anno
  • Pazienti amenorreiche da < 2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale al momento della valutazione di screening
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente
• Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Il partecipante di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente
• Il partecipante deve essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto
• Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Il precedente trattamento con un inibitore di PARP è consentito a condizione che il paziente non abbia avuto una precedente esposizione all'inibitore del checkpoint immunitario inclusi gli inibitori di PD1, PD-L1 o CTLA4
• Il precedente trattamento con inibitore del checkpoint immunitario inclusi gli inibitori di PD1, PD-L1 o CTLA4 è consentito purché il paziente non abbia avuto una precedente esposizione all'inibitore di PARP

Criteri di esclusione:

• Il partecipante non deve essere contemporaneamente arruolato in alcuna sperimentazione clinica interventistica
• Il partecipante non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore = < 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e il partecipante deve essersi ripreso da eventuali effetti chirurgici
• Non è consentito un trattamento precedente sia con l'inibitore di PARP che con il blocco dell'inibitore del checkpoint immunitario, in sequenza o insieme, inclusi gli inibitori di PD1, PD-L1 o CTLA4. I pazienti possono aver avuto in precedenza un inibitore di PARP o un inibitore del checkpoint immunitario, ma non entro 3 mesi dall'inizio del trattamento
• Il partecipante non deve aver ricevuto la terapia sperimentale = <4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo
• - Il partecipante non deve aver subito una radioterapia che comprenda> 20% del midollo osseo entro 2 settimane; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Il partecipante non deve avere un'ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib e dostarlimab (TSR-042)
• Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) = < 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
• Il partecipante non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo
• - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia nota di grado 3 o 4 a causa di una precedente chemioterapia che persisteva> 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente
• Il partecipante non deve avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
• Il partecipante non deve avere un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisce l'ottenimento del consenso informato
• - Il partecipante non deve aver avuto diagnosi, rilevamento o trattamento di un altro tipo di cancro = < 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo (ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle e del cancro cervicale in situ che è stato trattato in modo definitivo o un carcinoma a cellule BRCA-correlato cancro (cioè, seno, prostata, pancreas o ovaie)
• Il partecipante non deve avere un'ostruzione intestinale parziale o completa nota che sia incompatibile con l'alimentazione orale e/o l'assorbimento di farmaci orali
• Paziente con esperienza di evento avverso (AE) immuno-correlato >= grado 3 con precedente immunoterapia, ad eccezione delle anomalie di laboratorio non clinicamente significative
• - Il partecipante ha una diagnosi di immunodeficienza o ha ricevuto una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo
• Il partecipante ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi di tipo 1 o 2)
• Il partecipante ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• - Il partecipante ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Il partecipante non deve avere una storia di malattia polmonare interstiziale
• - Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo