Niraparibe e TSR-042 para o tratamento de câncer de mama, pâncreas, ovário, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário com mutação BRCA irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

• O participante deve ter mama, pâncreas, ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário irressecável ou metastático, com uma mutação patogênica em BRCA1 ou BRCA2 (linhagem germinativa ou somática), conforme confirmado pelo sequenciamento de genes de próxima geração, como a Universidade de Washington (UW) ensaio OncoPlex ou equivalente, e que tiveram progressão ou foram intolerantes às terapias padrão para sua doença.

  • Pacientes com câncer de mama com ou sem doença de HER2+, receptor de estrogênio (ER)+ e/ou receptor de progesterona (PR)+, conforme determinado por relatório patológico, são permitidos
• O participante deve ser capaz e estar disposto a se submeter à biópsia pré-tratamento e durante o tratamento
• O participante deve ter expectativa de vida de 4 meses ou mais
• O tumor deve ser mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)1.1 critérios
• O participante deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• O participante deve ter >= 18 anos de idade
• O paciente deve ser capaz de tolerar a medicação oral
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada >= 60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (=< 2,0 em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida) OU bilirrubina direta =< 1 x LSN
• Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase =< 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser =< 5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Pacientes assintomáticos com metástases cerebrais estáveis ​​não devem apresentar evidência de sangramento e nenhuma necessidade de esteróides ou medicamentos antiepilépticos por pelo menos 7 dias antes do dia 1
• Os participantes que recebem corticosteróides podem continuar desde que sua dose seja estável por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo

• A participante do sexo feminino tem um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes de fazer o tratamento do estudo se tiver potencial para engravidar e concorda em se abster de atividades que possam resultar em gravidez da triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo ou não tem potencial para engravidar . A possibilidade de não engravidar é definida da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

  • >= 45 anos de idade e não menstrua há > 1 ano
  • Pacientes amenorreicas por < 2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
  • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente
• A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo
• O participante do sexo masculino concorda em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose do tratamento do estudo até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente
• O participante deve ser capaz de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito
• O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• O tratamento prévio com um inibidor de PARP é permitido, desde que o paciente não tenha tido exposição anterior a um inibidor de checkpoint imunológico, incluindo inibidores de PD1, PD-L1 ou CTLA4
• O tratamento prévio com inibidor de checkpoint imunológico, incluindo inibidores de PD1, PD-L1 ou CTLA4, é permitido, desde que o paciente não tenha tido exposição anterior ao inibidor de PARP

Critério de exclusão:

• O participante não deve estar simultaneamente inscrito em nenhum ensaio clínico intervencionista
• O participante não deve ter feito cirurgia de grande porte = < 3 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo e o participante deve ter se recuperado de quaisquer efeitos cirúrgicos
• Não é permitido tratamento prévio com inibidor de PARP e bloqueio de inibidor de checkpoint imunológico, sequencialmente ou em conjunto, incluindo inibidores de PD1, PD-L1 ou CTLA4. Os pacientes podem ter tido inibidor de PARP ou inibidor de ponto de verificação imune anteriormente, mas não dentro de 3 meses após o início do tratamento
• O participante não deve ter recebido terapia experimental = < 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for menor, antes de iniciar a terapia de protocolo
• O participante não deve ter feito radioterapia abrangendo > 20% da medula óssea em 2 semanas; ou qualquer terapia de radiação dentro de 1 semana antes do dia 1 da terapia de protocolo
• O participante não deve ter hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes de niraparibe e dostarlimabe (TSR-042)
• O participante não deve ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) = < 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo
• O participante não deve ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo
• O participante teve qualquer anemia conhecida de grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente
• O participante não deve ter nenhum histórico conhecido de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)
• O participante não deve ter um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo grave descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• O participante não deve ter tido diagnóstico, detecção ou tratamento de outro tipo de câncer = < 2 anos antes de iniciar a terapia do protocolo (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele e câncer cervical in situ que foi tratado definitivamente ou relacionado a BRCA câncer (ou seja, mama, próstata, pâncreas ou ovário)
• O participante não deve ter uma obstrução intestinal parcial ou completa conhecida que seja incompatível com a alimentação oral e/ou absorção de medicamentos orais
• Paciente apresentou evento adverso relacionado ao sistema imunológico >= grau 3 com imunoterapia anterior, com exceção de anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas
• O participante tem um diagnóstico de imunodeficiência ou recebeu terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes de iniciar a terapia de protocolo
• O participante tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (anticorpos tipo 1 ou 2)
• O participante tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [qualitativo] é detectado)
• O participante tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• O participante não deve ter histórico de doença pulmonar intersticial
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 14 dias após o início da terapia de protocolo