Niraparib og TSR-042 til behandling af BRCA-muteret uoperabel eller metastatisk bryst-, bugspytkirtel-, æggestok-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal have bryst-, bugspytkirtel-, æggestok-, æggeleder- eller primær peritonealcancer, som er uoperabel eller metastatisk, med en patogen mutation i BRCA1 eller BRCA2 (enten kimlinje eller somatisk) som bekræftet af næste generations gensekventering såsom University of Washington (UW) OncoPlex assay eller tilsvarende, og som har oplevet progression eller været intolerante over for standardbehandlinger for deres sygdom.

  • Brystkræftpatienter med eller uden HER2+, østrogenreceptor (ER)+ og/eller progesteronreceptor (PR)+ sygdom, som bestemt af patologisk rapport, er tilladt
• Deltageren skal kunne og have lyst til at gennemgå for- og underbehandlingsbiopsi
• Deltageren skal have en forventet levetid på 4 måneder eller mere
• Tumor skal være målbar i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Deltageren skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 1
• Deltager skal være >= 18 år
• Patienten skal kunne tåle oral medicin
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/uL
• Blodplader >= 100.000/uL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (=< 2,0 hos patienter med kendt Gilberts syndrom) ELLER direkte bilirubin =< 1 x ULN
• Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase =< 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 x ULN
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastin (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Asymptomatiske patienter med stabile hjernemetastaser må ikke have tegn på blødning og intet behov for steroider eller antiepileptisk medicin i mindst 7 dage før dag 1
• Deltagere, der får kortikosteroider, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling

• Kvindelig deltager har en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling, hvis den er i den fødedygtige alder og indvilliger i at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er i ikke-fertil alder . Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  • >= 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år
  • Patienter, der har været amenorrhoe i < 2 år uden en anamnese med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge 2 passende barrieremetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Oplysningerne skal fanges på passende vis i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten
• Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Mandlig deltager indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten
• Deltageren skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke
• Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forudgående behandling med en PARP-hæmmer er tilladt, så længe patienten ikke tidligere har været udsat for immuncheckpoint-hæmmere inklusive hæmmere af PD1, PD-L1 eller CTLA4
• Forudgående behandling med immun checkpoint-hæmmer inklusive hæmmere af PD1, PD-L1 eller CTLA4 er tilladt, så længe patienten ikke tidligere har været udsat for PARP-hæmmer

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren må ikke samtidig optages i et interventionelt klinisk forsøg
• Deltageren må ikke have gennemgået en større operation =< 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, og deltageren skal være kommet sig over eventuelle kirurgiske virkninger
• Forudgående behandling med både PARP-hæmmer og immuncheckpoint-hæmmerblokade enten sekventielt eller sammen inklusive hæmmere af PD1, PD-L1 eller CTLA4 er ikke tilladt. Patienter kan have haft enten PARP-hæmmer eller immun checkpoint-hæmmer tidligere, men ikke inden for 3 måneder efter behandlingsstart
• Deltageren må ikke have modtaget forsøgsbehandling =< 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af protokolbehandling
• Deltageren må ikke have fået strålebehandling omfattende > 20 % af knoglemarven inden for 2 uger; eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 i protokolbehandlingen
• Deltageren må ikke have en kendt overfølsomhed over for niraparib og dostarlimab (TSR-042) komponenter eller hjælpestoffer
• Deltageren må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) =< 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling
• Deltageren må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling
• Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, der varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling
• Deltageren må ikke have nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)
• Deltageren må ikke have en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Deltageren må ikke have haft diagnose, påvisning eller behandling af en anden type cancer =< 2 år før påbegyndelse af protokolbehandling (undtagen basal- eller pladecellekarcinom i huden og in situ livmoderhalskræft, der er blevet endeligt behandlet eller en BRCA-relateret kræft (dvs. bryst, prostata, bugspytkirtel eller æggestokke)
• Deltageren må ikke have en kendt delvis eller fuldstændig tarmobstruktion, som er uforenelig med oral fodring og/eller absorption af oral medicin
• Patient oplevede >= grad 3 immunrelateret bivirkning (AE) med tidligere immunterapi, med undtagelse af ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter
• Deltageren har en diagnose af immundefekt eller har modtaget systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
• Deltageren har en kendt historie med human immundefektvirus (type 1 eller 2 antistoffer)
• Deltageren har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] påvist)
• Deltageren har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Deltageren må ikke have en historie med interstitiel lungesygdom
• Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 14 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling