Лучшая последовательность EGFR-TKI при НМРЛ, содержащая мутации EGFR (CAPLAND)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие;
2. Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет;
3. Гистологически/цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ стадии IIIB/IV с признаками активирующих мутаций EGFR, включая делецию экзона 19, экзон 21 L858R или другие активирующие/сенсибилизирующие мутации EGFR, такие как экзон 21 L861Q, экзон 18 G719S, G719A, G719C, экзон 20 S768I и В769Л; одновременное появление de novo T790M не является критерием исключения; Статус EGFR, оцениваемый в циркулирующей ДНК, разрешен;
4. Пациенты, имеющие право и кандидаты на получение осимертиниба в качестве терапии первой или второй линии в соответствии с клинической практикой и дизайном исследования, по решению исследователя, независимо от участия в исследовании;
5. Пациенты с метастазами в головной мозг допускаются при условии, что они бессимптомны и стабильны (т. без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум двух недель до первой дозы пробного лечения и без ухудшения каких-либо неврологических симптомов);
6. Нет доказательств сопутствующих факторов, включая мутации KRAS, мутации HER2, перестройки ALK или ROS1, мутации MET, мутации BRAF;
7. Отсутствие предыдущей терапии EGFR-TKI; Допускается предыдущая паллиативная лучевая терапия или хирургическое вмешательство. Предварительная лучевая терапия головного мозга и стереотаксическая радиохирургия (SRS) разрешены. Предыдущая нео/адъювантная химиотерапия разрешена, если терапия была завершена не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза распространенного или метастатического НМРЛ;
8. По крайней мере, одно радиологически измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST версии 1.1;
9. Статус производительности 0-1 (ECOG PS);
10. Соблюдение пациентом процедур исследования;
11. Адекватная функция костного мозга (АКН ≥ 1,5x109/л, тромбоциты ≥100x109/л, гемоглобин >9 г/дл);
12. Адекватная функция печени (АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхняя граница нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае она должна быть ≤5x ULN, билирубин < степени 2, трансаминазы не более 3xВГН/<5xВГН при наличии метастазов в печень);
13. Нормальный уровень щелочной фосфатазы и креатинина;

14. Пациентки женского пола должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью в течение 12 месяцев после последней дозы и должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) до первой дозы исследуемого препарата (в течение 72 часов); или пациенты женского пола должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения. . Документирование необратимого хирургического вмешательства путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
15. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т.е. презервативы;
16. Отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, могли бы препятствовать участию в исследовании;

Критерий исключения:

1. Предыдущая терапия любым EGFR-TKI;
2. Предыдущая системная противораковая терапия распространенного/метастатического НМРЛ, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или любое исследуемое лекарство;
3. Отсутствие измеримых поражений;
4. Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия;
5. Симптоматические или немедленно требующие терапии метастазы в головной мозг или карциноматозный менингит. Могут участвовать субъекты с бессимптомными и стабильными или пролеченными метастазами в головной мозг;
6. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, кроме рака in situ шейки матки и плоскоклеточного рака кожи;
7. История обширного диссеминированного/двустороннего или известного наличия интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая пневмонит в анамнезе, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит и легочный фиброз (но не предшествующий лучевой пневмонит в анамнезе) ;
8. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез; или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
9. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию исследуемых препаратов;

10. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс, полученный из 3 ЭКГ с использованием значения QTcF, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в местной клинике;
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс или эпизоды брадикардии в анамнезе (<50 ударов в минуту). );
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у ближайших родственников или любые сопутствующие лекарственные препараты. Известно, что он удлиняет интервал QT;
    • Нарушение сердечной функции: ФВ ЛЖ < 50% (по оценке MUGA или ECHO)
11. Беременная или кормящая женщина;
12. Другое серьезное заболевание или состояние здоровья, потенциально мешающее исследованию.