Исследование по поиску безопасной и эффективной дозы BI 1701963 отдельно и в комбинации с BI 3011441 у пациентов с запущенным раком и определенной мутацией (гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен [KRAS])

Критерии включения:

• Ранее идентифицированная активирующая мутация гомолога вирусного онкогена саркомы крысы Кирстен (KRAS) в опухолевой ткани или крови до скрининга. Активирующие мутации могут включать, но не ограничиваются ими: мутации KRAS в экспрессируемой области (экзоне) 2 (G12, G13), экзоне 3 (A59, Q61) и экзоне 4 (K117, A146).
• Предоставление архивной опухолевой ткани, если таковая имеется, для ретроспективного подтверждения статуса мутации KRAS и для оценки биомаркеров.
• По крайней мере одно целевое поражение, которое можно измерить в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. У пациентов, у которых имеется только одно целевое поражение и требуется биопсия поражения, исходное изображение должно быть выполнено не ранее чем через две недели после биопсии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при скрининге

• Адекватная функция органов при скрининге следующая:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л; гемоглобин ≥9,0 г/дл; тромбоциты ≥100 x 109/л без использования гемопоэтических факторов роста или недавних трансфузий
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) или ≤4 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера.
  • Креатинин ≤1,5 ​​х ВГН. Если креатинин >1,5 x ULN, пациент имеет право на участие в исследовании, если одновременная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥50 мл/мин (измеренная или рассчитанная по формуле Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)).
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤3 х ВГН, если нет явных метастазов в печень, или ≤ 5 х ВГН, если повышение активности трансаминаз связано с метастазами в печень.
• Возраст ≥18 лет или старше установленного законом возраста согласия в соответствии с требованиями местного законодательства при информированном согласии.
• Восстановление после любой предшествующей терапии, связанной с токсичностью, по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени ≤1 в цикле 1 в день 1 (за исключением алопеции, стабильная сенсорная невропатия должна иметь степень CTCAE ≤2 и за исключением расстройств, связанных с аменореей/менструацией, любой степени) ) до первой дозы.
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP) и местным законодательством до включения в исследование.

Применяются дополнительные критерии включения.

Критерий исключения:

• Предыдущая противораковая химиотерапия или противораковая иммунотерапия в течение 3 недель после первого введения исследуемого препарата. Предыдущая противораковая гормональная терапия в течение 2 недель после первого введения пробных препаратов.
• Предшествующее лечение крысиной саркомой (RAS), митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) или агентами, нацеленными на Son of Sevenless 1 (SOS1)

• Лучевая терапия в течение 4 недель до начала лечения, за исключением следующего:

  • Паллиативная лучевая терапия других областей, кроме грудной клетки, разрешена за 2 недели до начала лечения.
  • Однодозовая паллиативная лучевая терапия при симптоматических метастазах в течение 2 недель до начала лечения может быть разрешена, но должна быть обсуждена со спонсором.
• Обширная хирургия (крупная по оценке исследователя), выполненная в течение 4 недель до начала лечения или запланированная в ходе прогнозируемого курса исследования, например. замена тазобедренного сустава.
• Предшествующее лечение любым из исследуемых агентов или целевое лечение в течение 28 дней до начала лечения.
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ таблеток BI 1701963 в анамнезе.
• История или наличие сердечно-сосудистых аномалий, таких как неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) ≥3, нестабильная стенокардия или плохо контролируемая аритмия, которые исследователь считает клинически значимыми; инфаркт миокарда в течение 6 мес до начала лечения. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как: Артериальное давление (АД), измеренное в состоянии покоя и расслабления, при котором систолическое АД ≥140 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст., с применением лекарств или без них.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)