Uno studio per trovare una dose sicura ed efficace di BI 1701963 da solo e in combinazione con BI 3011441 in pazienti con cancro avanzato e una certa mutazione (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homologue [KRAS])

Criterio di inclusione:

• Mutazione dell'omologo virale dell'oncogene (KRAS) del sarcoma di ratto di Kirsten precedentemente identificata nel tessuto tumorale o nel sangue prima dello screening. Le mutazioni attivanti possono includere ma non sono limitate a: Mutazioni KRAS nella regione espressa (esone) 2 (G12, G13), esone 3 (A59, Q61) ed esone 4 (K117, A146).
• Fornitura di tessuto tumorale d'archivio, se disponibile, per confermare retrospettivamente lo stato della mutazione KRAS e per la valutazione dei biomarcatori
• Almeno una lesione target che può essere misurata secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. Nei pazienti che hanno solo una lesione bersaglio ed è richiesta una biopsia della lesione, l'imaging di base deve essere eseguito non prima di due settimane dopo la biopsia.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening

• Adeguata funzionalità degli organi allo screening come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L; emoglobina ≥9,0 g/dL; piastrine ≥100 x 109/L senza l'uso di fattori di crescita emopoietici o trasfusioni recenti
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤4 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert nota.
  • Creatinina ≤1,5 ​​x ULN. Se la creatinina è > 1,5 x ULN, il paziente è idoneo se la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) concomitante è ≥50 mL/min (misurata o calcolata mediante la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)).
  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤3 x ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche, o ≤ 5 x ULN se l'aumento delle transaminasi è attribuibile a metastasi epatiche.
• Età ≥18 anni o superiore all'età legale del consenso come richiesto dalla legislazione locale al consenso informato.
• Recupero da qualsiasi precedente tossicità correlata alla terapia secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) di grado ≤1 al giorno 1 del ciclo 1 (ad eccezione dell'alopecia, la neuropatia sensoriale stabile deve essere di grado CTCAE ≤2 e ad eccezione dell'amenorrea/disturbi correlati alle mestruazioni di qualsiasi grado ) prima della prima dose.
• Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con la buona pratica clinica (GCP) e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio.

Si applicano ulteriori criteri di inclusione.

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia antitumorale o immunoterapia antitumorale entro 3 settimane dalla prima somministrazione del farmaco sperimentale. Precedente trattamento ormonale antitumorale entro 2 settimane dalla prima somministrazione dei farmaci sperimentali.
• Trattamento precedente con agenti mirati al sarcoma di ratto (RAS), alla proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) o al figlio di Sevenless 1 (SOS1)

• Radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione di quanto segue

  • La radioterapia palliativa in regioni diverse dal torace è consentita fino a 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
  • La radioterapia palliativa a dose singola per metastasi sintomatiche entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento può essere consentita ma deve essere discussa con lo sponsor.
• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguita entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento o pianificata durante il corso previsto dello studio, ad es. sostituzione dell'anca.
• Precedente trattamento con uno o più agenti sperimentali o trattamento mirato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Storia nota di ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse BI 1701963
• Anamnesi o presenza di anomalie cardiovascolari come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione New-York-Heart-Association (NYHA) ≥3, angina instabile o aritmia scarsamente controllata che siano considerate clinicamente rilevanti dallo sperimentatore; infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento. L'ipertensione incontrollata è definita come: pressione arteriosa (PA) misurata in condizioni di riposo e rilassamento, dove la pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg o la pressione diastolica ≥90 mmHg, con o senza farmaci.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)