Комбинация Ipi/Nivo Plus Sacituzumab Govitecan у пациентов с метастатическим цисплатином, неподходящих для лечения уротелиальной карциномы

Критерии включения:

• 18 лет и старше
• Способен понять и дать письменное информированное согласие.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Участники с гистологически подтвержденной местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой. Опухоли верхних и нижних отделов мочевыводящих путей разрешены, а смешанная гистология разрешена, если уротелиальная карцинома является преобладающей гистологией (≥50%).
• Неприемлемость химиотерапии на основе цисплатина, определяемая любым из следующих признаков: (а) Клиренс креатинина (КК) <60 мл/мин. СКФ следует рассчитывать по креатинину сыворотки/плазмы по формуле Кокрофта-Голта. (b) Потеря слуха > 1 степени CTCAE v5.0 (c) Невропатия > 1 степени CTCAE v5.0 (d) Сердечная дисфункция > II класса по NYHA
• Адекватные лабораторные показатели функции органов, как определено в протоколе
• Иметь заболевание, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования: (а) женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них есть лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон. уровни в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). (b) Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, у них была индуцированная химиотерапией менопауза с последними менструациями >1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Участники женского пола, если они ведут активную половую жизнь, должны дать согласие на использование двойных методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.
• Предшествующая химиотерапия метастатической уротелиальной карциномы в любое время в истории болезни пациента.
• Компонент мелкоклеточной карциномы
• Предшествующая химиотерапия локализованной уротелиальной карциномы завершена в течение 12 месяцев до регистрации. Ранее получал анти-PD-1/PD-L1 терапию, за исключением случаев, когда он применялся при более ранней стадии уротелиальной карциномы, такой как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC) или мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC), в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии и завершил >3 месяцев до регистрации.
• Предварительная терапия сацитузумабом, говитеканом, иринотеканом или любой другой схемой, содержащей топоизомеразу I, или конъюгатом антитело-лекарственное средство.
• Получал лучевую терапию по поводу метастазов в кости ≤2 недель, любую другую лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
• Требуется сопутствующее лечение, влияющее на транспортер ABCA1 или UGT1A1.
• Участники с болезнью Жильбера.
• Активное второе злокачественное новообразование. Примечание. К участию допускаются участники со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые были полностью вылечены, без признаков активного рака в течение 3 лет до включения в исследование или субъекты с хирургически вылеченными опухолями с низким риском рецидива.
• Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что у них стабильное заболевание ЦНС в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и использование стероидов более 20 мг преднизолона в день при метастазах в головной мозг (или эквивалент) в течение как минимум 7 дней до пробного лечения. Все участники с карциноматозным менингитом исключаются независимо от клинической стабильности.
• Активное сердечное заболевание, как определено в протоколе.
• Активное хроническое воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) и участники с непроходимостью кишечника в анамнезе.
• Клинически значимое кровотечение, кишечная непроходимость или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Должен быть по крайней мере 2 недели после высоких доз системных кортикостероидов (однако, низкие дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизолона или эквивалента ежедневно разрешены по причинам, не связанным с поражением ЦНС, при условии, что доза стабильна в течение 4 недель).
• Активная инфекция, требующая системного лечения терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения стероидами или другими иммунодепрессантами, или любое состояние, которое, по мнению исследователя, исключает лечение IPI-NIVO.
• Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• История или признаки интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или неинфекционного пневмонита
• Известный анамнез ВИЧ-1/2 с неконтролируемой вирусной нагрузкой и приемом лекарств, которые могут нарушать метаболизм SN-38.
• Известный активный гепатит B или гепатит C (у субъектов с HBV в анамнезе требуется тестирование ядра гепатита B (HBcAb), и в случае положительного результата будет проведено тестирование ДНК HB, а в случае положительного результата пациент будет исключен).
• Другие сопутствующие медицинские или психиатрические состояния, которые, по мнению исследователя, могут исказить интерпретацию исследования или помешать завершению процедуры исследования и последующих обследований.