Венетоклакс и азацитидин для лечения молекулярного рецидива/прогрессирования острого миелоидного лейкоза с мутацией NPM1 у взрослых

Критерии включения:

1. Возраст субъекта должен быть ≥ 18 лет.
2. Субъект должен иметь предыдущий диагноз ОМЛ NPM1mut с сопутствующим FLT3-TKD или FLT3-ITD или без него.
3. При скрининге субъект должен иметь подтвержденные мутантные транскрипты NPM1 типа A, B или D.
4. Субъект должен иметь право на аллоСКТ в соответствии с политикой центра трансплантации.
5. Субъект должен пройти по крайней мере два цикла обычной химиотерапии на основе антрациклина и цитарабина, достигнув первого полного ответа (CR1).

6. Субъект должен быть в морфологическом CR1 с положительной минимальной остаточной болезнью (MRD), обнаруживаемой в костном мозге, определяемой как количество транскриптов NPM1 qRT-PCR ≥ 0,01/100 копий ABL1 и подтвержденным двумя последовательными определениями, выполненными с интервалом от 2 до 4 недель.

   1. Молекулярная прогрессия определяется у пациентов с молекулярной персистенцией при низком числе копий как увеличение количества копий MRD ≥ 1 log10 между 2 положительными образцами.
   2. Молекулярный рецидив определяется у пациентов с ранее отрицательным результатом MRD как увеличение количества копий MRD ≥ 1 log10 между 2 положительными образцами.
7. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта должна составлять не менее 12 недель.
8. Субъект должен иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2

9. Субъект должен иметь адекватную функцию почек и печени в соответствии с местными лабораторными нормами следующим образом:

   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) < 3,0 X ВГН
   • Билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (если повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения)
   • Субъект должен иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин; рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или измеряется путем сбора мочи за 24 часа.
10. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге.
11. Пациенты женского и мужского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции со своими половыми партнерами с момента скрининга до 3 месяцев после окончания лечения.
12. Подписанное письменное информированное согласие в соответствии с ICH/EU/GCP и местным законодательством.

Критерий исключения:

1. У субъекта острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
2. Субъект знает об активном вовлечении ЦНС в ОМЛ.
3. Субъект ранее получал лечение венетоклаксом и/или гипометилирующими агентами.
4. Субъект прошел аллоСКТ по ​​поводу ОМЛ
5. У субъекта более 5% бластных клеток костного мозга при скрининге аспирата костного мозга.
6. Известно, что субъект инфицирован ВИЧ

7. Доказательства других клинически значимых неконтролируемых состояний, включая, но не ограничиваясь:

   1. Неконтролируемая и/или активная системная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая)
   2. Хронический вирусный гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV), требующий лечения. Примечание: субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против ВГВ (т. поверхностный антиген гепатита В (HBs) отрицательный, анти-HBs антитела положительный и антигепатит В ядерный (HBc) антитела отрицательный) или положительные анти-HBc антитела от внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) могут участвовать.
8. Заболевания сердца в анамнезе, требующие лечения, или фракция выброса ≤ 50%, или хроническая стабильная стенокардия;
9. DLCO ≤ 65% или FEV1 ≤ 65%;
10. Клиренс креатинина < 30 мл/мин

11. Субъект имеет статус сердечно-сосудистой инвалидности класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации > 2.

    а. 2 класс это я. определяется как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в покое, но при обычной физической активности ii. приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке или ангинозным болям

12. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, а также взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью (у женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до начала индукционной терапии). Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородным. Пациенты мужского и женского пола должны дать согласие на использование эффективного барьерного метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемых препаратов.
13. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.