Venetoclax y azacitidina para el tratamiento de la recaída/progresión molecular en la leucemia mieloide aguda con mutación NPM1 en adultos

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe tener ≥ 18 años de edad
2. El sujeto debe haber recibido un diagnóstico previo de AML NPM1mut con o sin FLT3-TKD o FLT3-ITD concomitante
3. En la selección, el sujeto debe tener transcritos mutantes NPM1 tipo A, B o D confirmados
4. El sujeto debe ser elegible para alloSCT, de acuerdo con la política del centro de trasplante
5. El sujeto debe haberse sometido al menos a dos ciclos de quimioterapia convencional basada en antraciclinas y citarabina, logrando la primera RC (CR1)

6. El sujeto debe estar en CR1 morfológico con positividad de enfermedad residual mínima (MRD) detectable en la médula ósea, definida como qRT-PCR NPM1 transcrito ≥ 0.01/100 copias ABL1 y confirmado en dos determinaciones consecutivas realizadas a las 2 a 4 semanas de distancia

   1. La progresión molecular se define en pacientes con persistencia molecular en un número de copias bajo como un aumento del número de copias de MRD ≥ 1 log10 entre 2 muestras positivas.
   2. La recaída molecular se define en pacientes previamente negativos a MRD como un aumento en el número de copias de MRD ≥ 1 log10 entre 2 muestras positivas
7. El sujeto debe tener una expectativa de vida proyectada de al menos 12 semanas.
8. El sujeto debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2

9. El sujeto debe tener una función renal y hepática adecuada según el rango de referencia del laboratorio local de la siguiente manera:

   • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 3,0X LSN
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
   • El sujeto debe tener una función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min; calculado por la fórmula de Cockcroft Gault o medido por la recolección de orina de 24 horas.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener resultados negativos en la prueba de embarazo en la selección
11. Los pacientes fértiles, hombres y mujeres, deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz con sus parejas sexuales desde la selección hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento.
12. Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con ICH/EU/GCP y las leyes locales nacionales.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene leucemia promielocítica aguda (APL)
2. El sujeto tiene compromiso activo conocido del SNC con LMA
3. El sujeto ha recibido tratamiento previo con venetoclax y/o agentes hipometilantes
4. El sujeto se ha sometido a alloSCT para AML
5. El sujeto tiene más del 5 % de células blásticas de médula ósea en el examen de aspirado de médula ósea
6. Se sabe que el sujeto es positivo para el VIH.

7. Evidencia de otra(s) condición(es) clínicamente significativa(s) no controlada(s) que incluye, pero no se limita a:

   1. Infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica)
   2. Virus de la hepatitis B crónica (VHB) o hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento. Nota: sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B (HBs) negativo, anticuerpo anti-HBs positivo y anticuerpo anti-hepatitis B core (HBc) negativo) o anticuerpo anti-HBc positivo de inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) pueden participar.
8. Antecedentes cardíacos de ICC que requieran tratamiento o Fracción de eyección ≤ 50 % o angina crónica estable;
9. DLCO ≤ 65 % o FEV1 ≤ 65 %;
10. Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min

11. El sujeto tiene un estado de discapacidad cardiovascular de New York Heart Association Class > 2

    a. La clase 2 es i. definida como una enfermedad cardiaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo pero con actividad física ordinaria ii. produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso

12. Pacientes embarazadas o en período de lactancia y adultos en edad reproductiva que no empleen un método anticonceptivo eficaz (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas anteriores a la administración de la terapia de inducción). Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para que se las considere no fértiles. Los pacientes masculinos y femeninos deben aceptar emplear un método anticonceptivo de barrera efectivo durante todo el estudio y hasta 3 meses después de la interrupción de los medicamentos del estudio.
13. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.