Venetoclax und Azacitidin zur Behandlung von molekularem Rückfall/Progression bei NPM1-mutierter akuter myeloischer Leukämie bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt muss ≥ 18 Jahre alt sein
2. Der Proband muss zuvor eine NPM1mut-AML-Diagnose mit oder ohne gleichzeitige FLT3-TKD oder FLT3-ITD erhalten haben
3. Beim Screening muss das Subjekt bestätigte Transkripte von NPM1-Mutanten vom Typ A, B oder D haben
4. Das Subjekt muss gemäß den Richtlinien des Transplantationszentrums für alloSCT geeignet sein
5. Das Subjekt muss sich mindestens zwei Zyklen einer konventionellen Anthracyclin- und Cytarabin-basierten Chemotherapie unterzogen haben, um das erste CR (CR1) zu erreichen.

6. Das Subjekt muss sich in morphologischem CR1 mit nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) im Knochenmark befinden, definiert als qRT-PCR NPM1-Transkript ≥ 0,01/100 ABL1-Kopien und bestätigt in zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen, die im Abstand von 2 bis 4 Wochen durchgeführt wurden

   1. Molekulare Progression ist bei Patienten mit molekularer Persistenz bei niedriger Kopienzahl als Anstieg der MRD-Kopienzahl ≥ 1 log10 zwischen 2 positiven Proben definiert.
   2. Ein molekularer Rückfall ist bei Patienten, die zuvor auf MRD negativ getestet wurden, als Anstieg der MRD-Kopienzahl ≥ 1 log10 zwischen 2 positiven Proben definiert
7. Das Subjekt muss eine voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
8. Der Proband muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben < 2

9. Das Subjekt muss eine angemessene Nieren- und Leberfunktion gemäß dem lokalen Laborreferenzbereich wie folgt haben:

   • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 3,0X ULN
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
   • Der Proband muss über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, wie durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nachgewiesen; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening negative Ergebnisse für den Schwangerschaftstest haben
11. Weibliche und männliche Patientinnen, die fruchtbar sind, müssen sich bereit erklären, bei ihren Sexualpartnern ab dem Screening bis 3 Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/EU/GCP und nationalen lokalen Gesetzen.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat akute Promyelozytenleukämie (APL)
2. Das Subjekt hat eine bekannte aktive ZNS-Beteiligung an AML
3. Das Subjekt hat eine vorherige Behandlung mit Venetoclax und/oder hypomethylierenden Mitteln erhalten
4. Das Subjekt hat sich einer alloSCT für AML unterzogen
5. Das Subjekt hat mehr als 5 % der Knochenmark-Blastzellen beim Screening von Knochenmark-Aspirat
6. Das Subjekt ist bekanntermaßen HIV-positiv

7. Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder Pilz)
   2. Chronisches Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis C (HCV), das einer Behandlung bedarf. Hinweis: Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv und Anti-Hepatitis-B-Kern (HBc)-Antikörper negativ) oder positive Anti-HBc-Antikörper aus intravenösen Immunglobulinen (IVIG) können teilnehmen.
8. Herzinsuffizienz von behandlungsbedürftiger CHF oder Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder chronisch stabile Angina pectoris;
9. DLCO ≤ 65 % oder FEV1 ≤ 65 %;
10. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min

11. Das Subjekt hat einen kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association Klasse > 2

    A. Klasse 2 ist i. definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität ii. führt zu Müdigkeit, Herzklopfen, Dyspnoe oder Angina pectoris

12. Schwangere oder stillende Patientinnen und gebärfähige Erwachsene, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung der Induktionstherapie ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen). Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Männliche und weibliche Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Studie und bis zu 3 Monate nach Absetzen der Studienmedikamente eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
13. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.