Venetoclax e Azacitidina per la gestione della recidiva/progressione molecolare nella leucemia mieloide acuta con mutazione NPM1 negli adulti

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere ≥ 18 anni di età
2. Il soggetto deve aver ricevuto una precedente diagnosi di AML NPM1mut con o senza concomitante FLT3-TKD o FLT3-ITD
3. Allo screening, il soggetto deve aver confermato le trascrizioni mutanti di tipo A, B o D di NPM1
4. Il soggetto deve essere idoneo per alloSCT, secondo la politica del centro trapianti
5. Il soggetto deve essere stato sottoposto ad almeno due cicli di chemioterapia convenzionale a base di antracicline e citarabina, ottenendo la prima CR (CR1)

6. Il soggetto deve essere in CR1 morfologico con positività alla malattia minima residua (MRD) rilevabile nel midollo osseo, definita come trascritto qRT-PCR NPM1 ≥ 0,01/100 copie ABL1 e confermata in due determinazioni consecutive eseguite a distanza di 2-4 settimane

   1. La progressione molecolare è definita nei pazienti con persistenza molecolare a basso numero di copie come un aumento del numero di copie MRD ≥ 1 log10 tra 2 campioni positivi.
   2. La recidiva molecolare è definita in pazienti precedentemente testati MRD negativi come un aumento del numero di copie MRD ≥ 1 log10 tra 2 campioni positivi
7. Il soggetto deve avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane.
8. Il soggetto deve avere un Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 2

9. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica per l'intervallo di riferimento del laboratorio locale come segue:

   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 3,0X ULN
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
   • Il soggetto deve avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da una clearance della creatinina ≥ 30 ml/min; calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono risultare negativi al test di gravidanza allo screening
11. Le pazienti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dallo screening fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento.
12. Consenso informato scritto firmato secondo ICH/EU/GCP e le leggi nazionali locali.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha la leucemia promielocitica acuta (APL)
2. Il soggetto ha conosciuto un coinvolgimento attivo del SNC con AML
3. Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con venetoclax e/o agenti ipometilanti
4. Il soggetto è stato sottoposto ad alloSCT per AML
5. Il soggetto ha più del 5% di cellule blastiche del midollo osseo allo screening dell'aspirato del midollo osseo
6. Il soggetto è noto per essere positivo all'HIV

7. Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

   1. Infezione sistemica incontrollata e/o attiva (virale, batterica o fungina)
   2. Virus dell'epatite cronica B (HBV) o dell'epatite C (HCV) che richiedono un trattamento. Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (es. antigene di superficie dell'epatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-epatite B core (HBc) negativo) o anticorpo anti-HBc positivo da immunoglobuline per via endovenosa (IVIG).
8. Storia cardiaca di CHF che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile;
9. DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65%;
10. Clearance della creatinina < 30 ml/min

11. Il soggetto ha uno stato di disabilità cardiovascolare di Classe New York Heart Association > 2

    UN. La classe 2 è i. definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma svolgono attività fisica ordinaria ii. provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso

12. Pazienti in gravidanza o che allattano e adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima della somministrazione della terapia di induzione). Le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. I pazienti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare un efficace metodo di barriera per il controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'interruzione dei farmaci in studio.
13. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.