Нейрофармакологическое исследование кетоконазола при глиомах высокой степени злокачественности
Нейрофармакологическое исследование кетоконазола при глиомах высокой степени злокачественности: фаза 0 клинических испытаний
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
И кетоконазол, и позаконазол являются противогрибковыми средствами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с хорошо известными побочными эффектами и профилем безопасности. Кетоконазол и позаконазол продемонстрировали эффективность в снижении пролиферации опухолевых клеток в исследованиях in vitro. Кроме того, оба препарата также продемонстрировали эффективность, опосредованную, по крайней мере, частично, за счет ингибирования активности гексокиназы 2 (HK2) на животных моделях с концентрацией дозирования и режимами дозирования, которые задокументированы как безопасные для человека. Как лекарство, позаконазол имеет более предсказуемый период полувыведения, чем кетоконазол, и имеет меньше побочных эффектов. Поэтому предлагаемое исследование будет сосредоточено исключительно на роли позаконазола. В качестве первого шага перед крупномасштабными клиническими исследованиями необходимо продемонстрировать адекватную пенетрантность исследуемого препарата в мозг и опухолевые ткани (фармакокинетика) и биологический эффект (ингибирование гликолиза и последующую гибель опухолевых клеток). Всего в это исследование будет включено 5 участников из контрольной группы, поскольку исследователь также хочет оценить фармакодинамические различия. Добавление контрольной группы к этому исследованию, а не к обоим исследованиям (исследование кетоконазола является отдельным протоколом), связано с тем, что исследователь считает, что позаконазол может быть более многообещающим препаратом для продвижения вперед.
Измерение концентрации лекарств в плазме — ненадежный метод оценки доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер. Напротив, мониторинг внутримозговых микродиализных катетеров (MDC) позволяет проводить приблизительные измерения в пробах внеклеточной жидкости (ECF) головного мозга. Размещение MDC в головном мозге не является новым методом и обычно используется в условиях отделения интенсивной терапии для измерения метаболизма головного мозга путем отбора ECF у пациентов с черепно-мозговой травмой.
В настоящее время MDC одобрены FDA и регулярно устанавливаются с мониторами внутричерепного давления. Этот метод позволяет непрерывно измерять ECF внутри опухоли или нормальной ткани. Диализный зонд имеет полупроницаемую мембрану диаметром менее 1 мм, в которую вплавлены две секции микрокатетера. Предыдущие исследования продемонстрировали возможность сохранения катетеров у пациентов с тяжелыми травмами на срок до 2 недель.
При установке во время хирургической резекции микрокатетер стереотаксически имплантируют, помещая зонд в желаемую область мозга и/или опухоли. Снаружи катетер подсоединяется к шприцевому насосу, который подает с низкой скоростью потока (мкл/мин) непрерывную перфузионную жидкость (лактат Рингера или искусственную спинномозговую жидкость), а диализат собирается в микропробирку из выпускной трубки. Этот стерильный одноразовый катетер является минимально инвазивным и разработан для достижения оптимальных характеристик диффузии, подобных пассивной диффузии капиллярного кровеносного сосуда. Так же, как и при функционировании капилляров головного мозга, вода, неорганические ионы и небольшие органические молекулы свободно диффундируют через мембрану зонда, тогда как белки и связанные с белками соединения непроницаемы. Кроме того, липофильные соединения плохо регенерируются. Таким образом, оценка фармакокинетики препарата с использованием MDC дает ценную информацию о его противоопухолевых свойствах.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 лет
- Доказательства первичных или рецидивных глиом высокой степени злокачественности (HGG), которые, по мнению лечащей бригады, потребуют хирургической резекции.
- Оценка эффективности Карновского (KPS) ≥ 60%
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
- Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
- Адекватная функция печени, определяемая как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) в пределах 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы
- Адекватная функция почек определяется как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в пределах 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы.
- Возможность проглотить лекарство
- Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) на время участия в исследовании.
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
- Уметь соблюдать план лечения, процедуры исследования и последующие обследования
Критерий исключения:
- Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты во время исследования.
- Пациенты с известной аллергией на кетоконазол или другие азолы
- Пациенты, у которых ранее были серьезные побочные эффекты, такие как агранулоцитоз и нейтропения, в сочетании с предыдущими препаратами класса азолов для лечения паразитарной инфекции.
- Пациенты с острым или хроническим гепатитом в анамнезе
- Пациенты с ферментами печени (АЛТ, АСТ, ЩФ) более чем в 1,5 раза выше нормального диапазона для лаборатории, выполняющей тест.
- Пациенты, которые принимают метронидазол и которых нельзя безопасно перевести на другой антибиотик более чем за 7 дней до начала терапии кетоконазолом
- Пациенты, которые принимают какие-либо противосудорожные препараты, влияющие на путь цитохрома Р450 (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и т. д.) и которых нельзя перевести на альтернативные лекарства, такие как кеппра (леветирацетам)
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, такое как хронический гепатит, острый гепатит или психическое заболевание/социальная ситуация, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
- Пациенты с болезнью Аддисона или другими формами надпочечниковой недостаточности в анамнезе.
- Пациент с небольшим или отсутствующим производством кислоты в желудке (ахлоргидрия)
- Беременные и кормящие женщины
- Пациенты с историей какого-либо медицинского или психического состояния или отклонением лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов.
- Пациенты, которые недоступны для последующего наблюдения или не могут выполнить требования исследования.
- Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, индуцирующие метаболизм кетоконазола, такие как изониазид, невирапин, рифамицины (такие как рифабутин, рифампин) или зверобой, и не могут безопасно прекратить их прием на время исследования.
- Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, на метаболизм которых может влиять кетоконазол, включая, помимо прочего: бензодиазепины (такие как алпразолам, мидазолам, триазолам), домперидон, элетриптан, эплеренон, препараты спорыньи (такие как эрготамин), нисолдипин , препараты, используемые для лечения эректильной дисфункции (ЭД) или легочной гипертензии (такие как силденафил, тадалафил), некоторые препараты, используемые для лечения судорог (такие как карбамазепин, фенитоин), некоторые статины (такие как аторвастатин, ловастатин, симвастатин).
- Пациенты, не говорящие по-английски
- Пациенты, которые не могут понять форму согласия и нуждаются в законном представителе.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Кетоконазол
Участники будут принимать 400 мг исследуемого препарата (две таблетки по 200 мг) перорально два раза в день до дня биопсии или операции.
В день биопсии или операции участники будут принимать лекарства утром в день биопсии или операции (перед операцией) и вечером после биопсии или операции (после операции).
Затем участники примут последнюю дозу лекарства утром на следующий день после биопсии или операции.
Участникам дадут исследуемый препарат (таблетки) на 12 дней и устно проинструктируют, как и когда их принимать.
|
400 мг (две таблетки по 200 мг) внутрь
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Установите зависимость концентрации препарата от времени, чтобы получить максимальную концентрацию в плазме (Cmax).
Временное ограничение: Собранные в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)
|
Оценка кривых зависимости концентрации лекарственного средства от времени в диализирующем растворе
|
Собранные в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)
|
|
Установить зависимость концентрации лекарственного средства от времени, чтобы получить фармакодинамику периода полувыведения.
Временное ограничение: Собранные в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)
|
Оценка кривых зависимости концентрации лекарственного средства от времени в диализирующем растворе
|
Собранные в течение 24 часов после операции (биопсия или резекция)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота и тяжесть нежелательных явлений, возникающих при лечении, по оценке CTCAE v 5.0
Временное ограничение: от исходного уровня до визита 7 (14 дней +/- 7 дней после операции)
|
Измеряется по степени и частоте нежелательных явлений на основе критериев CTCAE v5.0.
|
от исходного уровня до визита 7 (14 дней +/- 7 дней после операции)
|
|
Анализ активности гексокиназы - измеряется как доля активности фермента гексокиназы по отношению к положительному контролю.
Временное ограничение: В течение 24 часов после удаления опухоли
|
Измерено с помощью анализа гексокиназы на опухолевой ткани
|
В течение 24 часов после удаления опухоли
|
|
Концентрация лактата, измеренная с помощью масс-спектрометрии в резецированной опухолевой ткани
Временное ограничение: Сразу после биопсии или резекции ткани
|
Измерено с помощью масс-спектрометрии
|
Сразу после биопсии или резекции ткани
|
|
Концентрация пирувата, измеренная с помощью масс-спектрометрии в резецированной опухолевой ткани
Временное ограничение: Сразу после биопсии или резекции ткани
|
Измерено с помощью масс-спектрометрии
|
Сразу после биопсии или резекции ткани
|
|
Оценить влияние кетоконазола на пролиферацию опухоли в опухолевой ткани.
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
Измерено с использованием индекса пролиферации Ki-67.
|
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
|
Оценить влияние кетоконазола на гибель клеток в опухолевой ткани.
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
Измерено с помощью окрашивания TUNEL
|
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
|
Оценить влияние кетоконазола на ангиогенез в опухолевой ткани.
Временное ограничение: В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
На основе экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)
|
В течение 24 часов после биопсии или резекции опухоли
|
|
Корреляция концентрации кетоконазола с профилем времени по сравнению с лактатом, измеренным с помощью масс-спектрометрии в течение 24 часов.
Временное ограничение: За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика
|
Оценивается на основе зависимости концентрации лактата от времени в диализирующем растворе.
|
За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика
|
|
Корреляция концентрации кетоконазола с профилем времени по сравнению с пируватом, измеренная с помощью масс-спектрометрии в течение 24 часов.
Временное ограничение: За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика
|
Оценивается на основе зависимости концентрации пирувата от времени в диализирующем растворе.
|
За тот же 24-часовой период, используемый для измерения концентрации наркотика
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Alireza Mansouri, Milton S. Hershey Medical Center
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Астроцитома
- Глиома
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Новообразования нервной системы
- Новообразования центральной нервной системы
- Глиобластома
- Новообразования головного мозга
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Пиперазины
- Кетоконазол
Другие идентификационные номера исследования
- STUDY00014115
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .