A ketokonazol neurofarmakológiai vizsgálata magas fokú gliomák esetén
A ketokonazol neurofarmakológiai vizsgálata magas fokú gliomák esetén: 0. fázisú klinikai vizsgálat
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Mind a ketokonazol, mind a pozakonazol az FDA által jóváhagyott gombaellenes szerek, jól bevált mellékhatással és biztonsági profillal. A ketokonazol és a pozakonazol hatásosnak bizonyult a tumorsejtek proliferációjának csökkentésében in vitro vizsgálatokban. Ezen túlmenően mindkettő hatásosnak bizonyult, legalábbis részben a hexokináz 2 (HK2) aktivitásának gátlásán keresztül, állatmodellekben, olyan adagolási koncentrációkkal és ütemezésekkel, amelyekről dokumentáltan biztonságos az ember. Kábítószerként a pozakonazol felezési ideje kiszámíthatóbb, mint a ketokonazolé, és kevésbé célzott hatásai vannak. Ezért a javasolt vizsgálat kizárólag a pozakonazol szerepére összpontosít. Első lépésként a nagyszabású klinikai vizsgálatok előtt igazolni kell a vizsgált gyógyszer megfelelő penetrációját az agyban és a tumorszövetben (farmakokinetika) és a biológiai hatást (a glikolízis gátlása és az azt követő tumorsejthalál). Összesen 5 kontroll résztvevőt vonunk be ebbe a vizsgálatba, mivel a vizsgáló kifejezetten a farmakodinámiás különbségeket is szeretné felmérni. A kontrollcsoport hozzáadása ehhez a vizsgálathoz mindkét vizsgálathoz (a ketokonazol vizsgálat külön protokoll), mert a vizsgáló úgy érzi, hogy a pozakonazol ígéretesebb gyógyszer lehet a továbblépéshez.
A plazma gyógyszerkoncentráció mérése megbízhatatlan módszer a gyógyszerek vér-agy gáton való átjutásának értékelésére. Ezzel szemben az intracerebrális mikrodialízis katéteres (MDC) monitorozása hozzávetőleges méréseket tesz lehetővé az agy extracelluláris folyadék (ECF) mintavételén belül. Az MDC agyon belüli elhelyezése nem új keletű technika, és rutinszerűen alkalmazták az intenzív osztályon az agyi anyagcsere mérésére traumás agysérült betegek ECF-jének mintavételezésével.
Az MDC-ket most az FDA jóváhagyta, és rutinszerűen koponyán belüli nyomásmérőkkel szerelik fel. Ez a módszer lehetővé teszi az ECF folyamatos mérését daganaton vagy normál szöveten belül. A dializáló szondának van egy féligáteresztő membránja, amelynek átmérője kisebb, mint 1 mm, amelybe mikrokatéter két szakasza van beolvasztva. Korábbi tanulmányok bebizonyították, hogy a katétereket akár 2 hétig is a súlyosan sérült betegek helyén lehet tartani.
Amikor a sebészeti reszekció során helyezik el, a mikrokatétereket sztereotaktikusan beültetik, és a szondát a kívánt agyi és/vagy daganatos régióba helyezik. A katéter kívülről egy fecskendős pumpához csatlakozik, amely alacsony áramlási sebességű (μl/perc) folyamatos perfúziós folyadékot (Lactated Ringers vagy mesterséges CSF) szállít, és a dializátumot egy mikrofiolába gyűjtik a kimeneti csőből. Ez a steril, egyszer használatos katéter minimálisan invazív, és a kapilláris véredények passzív diffúziójához hasonló optimális diffúziós jellemzők elérésére fejlesztették ki. Csakúgy, mint az agyi kapillárisok működésében, a víz, a szervetlen ionok és a kis szerves molekulák szabadon diffundálnak a próba membránján, míg a fehérjék és a fehérjéhez kötött vegyületek áthatolhatatlanok. Ezenkívül a lipofil vegyületek rosszul kinyerhetők. Ezért az MDC-t használó gyógyszer farmakokinetikájának értékelése értékes betekintést nyújt a daganatellenes tulajdonságaira vonatkozóan.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. korai fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Micaiah D Grien, BS
- Telefonszám: 283063 717-531-0003
- E-mail: mgrien@pennstatehealth.psu.edu
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Dora Hunter
- Telefonszám: 322282 717-531-0003
- E-mail: dhunter2@pennstatehealth.psu.edu
Tanulmányi helyek
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Egyesült Államok, 17033
- Toborzás
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
Kapcsolatba lépni:
- Alireza M Mansouri
- Telefonszám: 437-215-1000
- E-mail: amansouri@pennstatehealth.psu.edu
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor ≥18 év
- Primer vagy recidiváló high-grade gliomák (HGG) bizonyítékai, amelyek a kezelőcsoport véleménye szerint sebészeti reszekciót igényelnek
- Karnofsky teljesítménypontszám (KPS) ≥ 60%
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2
- A várható élettartam több mint 12 hét
- Megfelelő májfunkció: alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-transzamináz (AST), alkalikus foszfatáz (ALP) a normál 1,5-szeres intézményi felső határán belül
- Megfelelő vesefunkció, amelyet a glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) becsült szintjeként határoznak meg, amely a normál intézményi felső határának 1,5-szeresén belül van
- A gyógyszer lenyelésének képessége
- A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel ideje alatt.
- Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
- Legyen képes megfelelni a kezelési tervnek, a vizsgálati eljárásoknak és az utóvizsgálatoknak
Kizárási kritériumok:
- Előfordulhat, hogy a vizsgálat alatt a betegek nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert
- Olyan betegek, akik ismerten allergiásak a ketokonazolra vagy más azolokra
- Azoknál a betegeknél, akiknél korábban súlyos mellékhatások, például agranulocitózis és neutropénia voltak, a parazitafertőzés elleni korábbi azol osztályú gyógyszerekkel együtt
- Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében akut vagy krónikus hepatitis szerepel
- Betegek, akiknél a májenzimek (ALT, AST, ALP) a vizsgálatot végző laboratóriumban mért normál tartomány 1,5-szerese felett vannak
- Azok a betegek, akik metronidazolt szednek, és a ketokonazol-terápia megkezdése előtt több mint 7 nappal nem állíthatók át biztonságosan másik antibiotikumra
- Azok a betegek, akik olyan görcsoldó gyógyszert szednek, amely befolyásolja a citokróm P450 útvonalat (pl. fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin stb.) és akik nem állíthatók át olyan alternatív gyógyszerekre, mint a keppra (levetiracetám)
- Kontrollálatlan interkurrens betegségek, például krónikus hepatitis, akut hepatitis vagy pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését
- Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében Addison-kór vagy a mellékvese-elégtelenség egyéb formái szerepelnek
- Gyomorsavtermelés csekély vagy egyáltalán nem (achlorhydria) esetén
- Terhes és szoptató nők
- Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen olyan egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés szerepel, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatokat, vagy megzavarhatja az eredmények értelmezését.
- Olyan betegek, akik nem állnak rendelkezésre nyomon követési értékelésre, vagy nem tudnak megfelelni a vizsgálati követelményeknek.
- Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek indukálják a ketokonazol metabolizmusát, például izoniazidot, nevirapint, rifamicineket (például rifabutint, rifampint) vagy orbáncfüvet, és ezek szedését nem lehet biztonságosan abbahagyni a vizsgálat idejére.
- Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek metabolizmusát befolyásolhatja a ketokonazol, amelyek közé tartoznak, de nem kizárólagosan: benzodiazepinek (például alprazolam, midazolam, triazolam), domperidon, eletriptán, eplerenon, ergot gyógyszerek (például ergotamin), nizoldipin , merevedési zavar (ED) vagy pulmonális hipertónia kezelésére használt gyógyszerek (például szildenafil, tadalafil), egyes rohamok kezelésére használt gyógyszerek (például karbamazepin, fenitoin), egyes sztatinok (például atorvasztatin, lovasztatin, szimvasztatin).
- Olyan betegek, akik nem beszélnek angolul
- Azok a betegek, akik nem képesek megérteni a beleegyezési űrlapot, és jogilag meghatalmazott képviselőre van szükségük.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Ketokonazol
A résztvevők 400 mg vizsgálati gyógyszert (két 200 mg-os tablettát) szájon át naponta kétszer vesznek be a biopszia vagy a műtét napjáig.
A biopszia vagy műtét napján a résztvevők a biopszia vagy a műtét reggelén (műtét előtt) és este biopszia vagy műtét után (a műtét után) veszik be gyógyszereiket.
A résztvevők ezután a biopsziát vagy műtétet követő nap reggelén veszik be a gyógyszer utolsó adagját.
A résztvevők 12 napnyi vizsgálati gyógyszert (tablettát) kapnak, és szóban tájékoztatják őket arról, hogyan és mikor kell bevenniük.
|
400 mg (két 200 mg-os tabletta) szájon át
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Állítsa be a gyógyszerkoncentrációt az idő függvényében a maximális plazmakoncentráció (Cmax) elérése érdekében
Időkeret: A műtét (biopszia vagy reszekció) után 24 órán belül gyűjtötték
|
A dializáló folyadékban lévő hatóanyag koncentráció-idő görbéinek értékelése
|
A műtét (biopszia vagy reszekció) után 24 órán belül gyűjtötték
|
|
Határozza meg a gyógyszerkoncentrációt az idő függvényében a felezési idő farmakodinamikáját eredményezve
Időkeret: A műtét (biopszia vagy reszekció) után 24 órán belül gyűjtötték
|
A dializáló folyadékban lévő hatóanyag koncentráció-idő görbéinek értékelése
|
A műtét (biopszia vagy reszekció) után 24 órán belül gyűjtötték
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kezelés során felmerülő nemkívánatos események gyakorisága és súlyossága a CTCAE v 5.0 szerint
Időkeret: az alaphelyzettől a 7. látogatásig (14 nap +/- 7 nap a műtét után)
|
A nemkívánatos események fokozata és gyakorisága alapján mérve, a CTCAE v5.0 kritériumai alapján
|
az alaphelyzettől a 7. látogatásig (14 nap +/- 7 nap a műtét után)
|
|
Hexokináz aktivitási vizsgálat – a hexokináz enzimaktivitás arányában mérve a pozitív kontrollhoz viszonyítva
Időkeret: 24 órán belül a daganat eltávolítása után
|
Hexokináz teszttel mérve tumorszöveten
|
24 órán belül a daganat eltávolítása után
|
|
A laktát koncentrációja tömegspektrometriával mérve reszekált tumorszövetben
Időkeret: Közvetlenül biopszia vagy szövetreszekció után
|
Tömegspektrometriával mérve
|
Közvetlenül biopszia vagy szövetreszekció után
|
|
A piruvát koncentrációja, tömegspektrometriával mérve reszekált tumorszövetben
Időkeret: Közvetlenül biopszia vagy szövetreszekció után
|
Tömegspektrometriával mérve
|
Közvetlenül biopszia vagy szövetreszekció után
|
|
Értékelje a ketokonazol hatását a tumor proliferációjára a tumorszövetben
Időkeret: 24 órán belül a biopszia vagy a tumor reszekció után
|
Ki-67 proliferációs index segítségével mértük
|
24 órán belül a biopszia vagy a tumor reszekció után
|
|
Értékelje a ketokonazol hatását a sejthalálra a tumorszövetben
Időkeret: 24 órán belül a biopszia vagy a tumor reszekció után
|
TUNEL festéssel mérve
|
24 órán belül a biopszia vagy a tumor reszekció után
|
|
Értékelje a ketokonazol hatását a tumorszövet angiogenezisére
Időkeret: 24 órán belül a biopszia vagy a tumor reszekció után
|
A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) expressziója alapján
|
24 órán belül a biopszia vagy a tumor reszekció után
|
|
A ketokonazol koncentrációjának és időprofiljának korrelációja a laktátéval, tömegspektrometriával mérve 24 órán keresztül
Időkeret: Ugyanabban a 24 órás periódusban, amelyet a gyógyszer koncentrációjának mérésére használnak
|
A dializátumfolyadékban lévő laktát koncentrációjának időprofilja alapján értékelték
|
Ugyanabban a 24 órás periódusban, amelyet a gyógyszer koncentrációjának mérésére használnak
|
|
A ketokonazol koncentrációjának időprofiljának korrelációja a piruvátéval összehasonlítva - tömegspektrometriával mérve 24 órán keresztül
Időkeret: Ugyanabban a 24 órás periódusban, amelyet a gyógyszer koncentrációjának mérésére használnak
|
A dializáló folyadékban lévő piruvát koncentrációjának időprofilja alapján értékelték
|
Ugyanabban a 24 órás periódusban, amelyet a gyógyszer koncentrációjának mérésére használnak
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Alireza Mansouri, Milton S. Hershey Medical Center
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Neoplazmák, mirigyes és epiteliális
- Asztrocitóma
- Glioma
- Neoplazmák, neuroepiteliális
- Neuroektodermális daganatok
- Neoplazmák, csírasejt és embrionális
- Neoplazmák, idegszövet
- Glioblasztóma
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Enzim gátlók
- Hormonok, hormonpótlók és hormonantagonisták
- Citokróm P-450 CYP3A gátlók
- Citokróm P-450 enzimgátlók
- Hormonantagonisták
- Gombaellenes szerek
- Szteroid szintézis gátlók
- 14-alfa demetiláz inhibitorok
- Ketokonazol
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- STUDY00014115
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Glioblasztóma
-
University Hospital MuensterIsotope Technologies Munich (ITM) Oncologics; Helmholtz Zentrum München Deutsches...ToborzásGlioblastom WHO 4. fokozatNémetország