Ketokonatsolin neurofarmakologinen tutkimus korkea-asteisille glioomille
Ketokonatsolin neurofarmakologinen tutkimus korkea-asteisille glioomille: Vaiheen 0 kliininen tutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Sekä ketokonatsoli että posakonatsoli ovat FDA:n hyväksymiä sienilääkkeitä, joilla on vakiintunut sivuvaikutus ja turvallisuusprofiili. Ketokonatsoli ja posakonatsoli ovat osoittaneet tehokkuutta tuumorisolujen lisääntymisen vähentämisessä in vitro -tutkimuksissa. Lisäksi molemmat ovat osoittaneet tehokkuutta ainakin osittain heksokinaasi 2:n (HK2) aktiivisuuden eston kautta eläinmalleissa, joiden annoskonsentraatio ja aikataulut on dokumentoitu turvallisiksi ihmisille. Lääkkeenä posakonatsolilla on ennustettavampi puoliintumisaika kuin ketokonatsolilla, ja sillä on vähemmän sivuvaikutuksia. Siksi ehdotettu tutkimus keskittyy yksinomaan posakonatsolin rooliin. Ensimmäisenä vaiheena on osoitettava tutkimuslääkkeen riittävä penetraatio aivo- ja kasvainkudoksessa (farmakokinetiikka) ja biologinen vaikutus (glykolyysin esto ja sitä seuraava kasvainsolukuolema) ennen laajamittaisia kliinisiä tutkimuksia. Tähän tutkimukseen otetaan mukaan yhteensä 5 kontrolliosapuolta, koska tutkija haluaa erityisesti arvioida myös farmakodynaamisia eroja. Kontrolliryhmän lisääminen tähän tutkimukseen molempiin tutkimuksiin (ketokonatsolitutkimus on erillinen protokolla) johtuu siitä, että tutkija katsoo, että posakonatsoli saattaa olla lupaavampi lääke eteenpäin.
Plasman lääkepitoisuuden mittaukset ovat epäluotettava menetelmä arvioida lääkkeiden kulkeutumista veri-aivoesteen läpi. Sitä vastoin intracerebraalinen mikrodialyysikatetri (MDC) -seuranta mahdollistaa likimääräiset mittaukset aivojen ekstrasellulaarisen nesteen (ECF) näytteenotossa. MDC:n sijoittaminen aivoihin ei ole uusi tekniikka, ja sitä on käytetty rutiininomaisesti teho-osastolla aivojen aineenvaihdunnan mittaamiseen ottamalla traumaattisten aivovauriopotilaiden ECF-näytteitä.
MDC:t ovat nyt FDA:n hyväksymiä, ja ne sijoitetaan rutiininomaisesti kallonsisäisen painemittarin kanssa. Tämä menetelmä mahdollistaa jatkuvan ECF-mittauksen kasvaimessa tai normaalikudoksessa. Dialyysisondissa on puoliläpäisevä kalvo, jonka halkaisija on alle 1 mm ja johon on sulatettu kaksi mikrokatetrin osaa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että katetrit voidaan pitää kriittisesti loukkaantuneiden potilaiden paikalla jopa 2 viikkoa.
Kun mikrokatetrit asetetaan kirurgisen resektion aikana, ne istutetaan stereotaktisesti ja asetetaan koetin halutulle aivo- ja/tai kasvainalueelle. Katetri on liitetty ulkoisesti ruiskupumppuun, joka tuottaa alhaisen virtausnopeuden (μl/min) jatkuvaa perfuusionestettä (Lactated Ringers tai keinotekoinen CSF) ja dialysaatti kerätään ulostuloputkesta mikropulloon. Tämä steriili, kertakäyttöinen katetri on minimaalisesti invasiivinen ja kehitetty saavuttamaan optimaaliset diffuusioominaisuudet, jotka ovat samanlaisia kuin kapillaariverisuonen passiivinen diffuusio. Aivan kuten aivojen kapillaarisuonen toiminnassa, vesi, epäorgaaniset ionit ja pienet orgaaniset molekyylit diffundoituvat vapaasti koettimen kalvon läpi, kun taas proteiinit ja proteiineihin sitoutuneet yhdisteet ovat läpäisemättömiä. Lisäksi lipofiiliset yhdisteet otetaan talteen huonosti. Siksi MDC:tä käyttävän lääkkeen farmakokinetiikan arviointi tarjoaa arvokasta tietoa sen antineoplastisista ominaisuuksista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Yhdysvallat, 17033
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta
- Todisteet primaarisista tai uusiutuvista korkea-asteisista glioomista (HGG), jotka hoitavan tiimin mielestä vaatisivat kirurgista resektiota
- Karnofskyn suorituskykypisteet (KPS) ≥ 60 %
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ≤ 2
- Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
- Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti: alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattitransaminaasi (AST), alkalinen fosfataasi (ALP) 1,5 kertaa normaalin ylärajan sisällä
- Riittävä munuaisten toiminta määritellään arvioiduiksi glomerulussuodatusnopeudeksi (eGFR), joka on 1,5 kertaa normaalin laitoksen yläraja
- Kyky niellä lääkettä
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) tutkimukseen osallistumisen ajan.
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
- Pystyy noudattamaan hoitosuunnitelmaa, tutkimusmenetelmiä ja seurantatutkimuksia
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat eivät välttämättä saa tutkimuksen aikana muita tutkimusaineita
- Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia ketokonatsolille tai muille atsoleille
- Potilaat, joilla on aiemmin ollut vakavia sivuvaikutuksia, kuten agranulosytoosi ja neutropenia, yhdessä aikaisempien atsoliluokan lääkkeiden kanssa loisinfektioon
- Potilaat, joilla on ollut akuutti tai krooninen hepatiitti
- Potilaat, joiden maksaentsyymiarvot (ALT, ASAT, ALP) > 1,5 kertaa yli testin suorittavan laboratorion normaalin alueen
- Potilaat, jotka käyttävät metronidatsolia ja joita ei voida turvallisesti siirtää toiseen antibioottihoitoon yli 7 päivää ennen ketokonatsolihoidon aloittamista
- Potilaat, jotka käyttävät mitä tahansa antikonvulsanttia lääkettä, joka häiritsee sytokromi P450 -reittiä (esim. fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini jne.) ja joita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, kuten keppraan (levetirasetaami)
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, kuten krooninen hepatiitti, akuutti hepatiitti tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista
- Potilaat, joilla on aiemmin ollut Addisonin tauti tai muita lisämunuaisten vajaatoiminnan muotoja
- Potilas, jolla on vähän tai ei ollenkaan mahahapon tuotantoa (aklorhydria)
- Raskaana olevat ja imettävät naiset
- Potilaat, joilla on jokin lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus tai laboratoriopoikkeavuus, jotka tutkijan mielestä voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyviä riskejä tai häiritä tulosten tulkintaa.
- Potilaat, jotka eivät ole käytettävissä seuranta-arviointiin tai jotka eivät pysty noudattamaan tutkimusvaatimuksia.
- Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan ketokonatsolin metaboliaa indusoivia lääkkeitä, kuten isoniatsidia, nevirapiinia, rifamysiinejä (kuten rifabutiinia, rifampiinia) tai mäkikuismaa, eikä heidän käyttöä voida turvallisesti lopettaa tutkimuksen ajaksi.
- Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan lääkkeitä, joiden aineenvaihduntaan voi vaikuttaa ketokonatsoli, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: bentsodiatsepiinit (kuten alpratsolaami, midatsolaami, triatsolaami), domperidoni, eletriptaani, eplerenoni, torajyvälääkkeet (kuten ergotamiini), nisoldipiini erektiohäiriöiden (ED) tai keuhkoverenpainetaudin hoitoon käytettävät lääkkeet (kuten sildenafiili, tadalafiili), jotkin kohtausten hoitoon käytettävät lääkkeet (kuten karbamatsepiini, fenytoiini), jotkin statiinilääkkeet (kuten atorvastatiini, lovastatiini, simvastatiini).
- Potilaat, jotka eivät puhu englantia
- Potilaat, jotka eivät ymmärrä suostumuslomaketta ja tarvitsevat laillisesti valtuutetun edustajan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ketokonatsoli
Osallistujat ottavat 400 mg tutkimuslääkettä (kaksi 200 mg:n tablettia) suun kautta kahdesti päivässä koepala- tai leikkauspäivään asti.
Biopsia- tai leikkauspäivänä osallistujat ottavat lääkkeensä biopsian tai leikkauksen aamuna (ennen leikkausta) ja illalla biopsian tai leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeen).
Osallistujat ottavat sitten viimeisen annoksen lääkettä biopsian tai leikkauksen jälkeisen päivän aamuna.
Osallistujille annetaan 12 päivän verran tutkimuslääkettä (pillereitä) ja heille opastetaan suullisesti, miten ja milloin ne otetaan.
|
400 mg (kaksi 200 mg tablettia) suun kautta
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä lääkeainepitoisuus suhteessa aikaprofiiliin, jolloin saadaan maksimipitoisuus plasmassa (Cmax)
Aikaikkuna: Kerätty 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen (biopsia tai resektio)
|
Dialysaattinesteessä olevan lääkkeen pitoisuuden ja ajan välisten käyrien arviointi
|
Kerätty 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen (biopsia tai resektio)
|
|
Määritä lääkeainepitoisuus suhteessa aikaprofiiliin, jolloin saadaan puoliintumisajan farmakodynamiikka
Aikaikkuna: Kerätty 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen (biopsia tai resektio)
|
Dialysaattinesteessä olevan lääkkeen pitoisuuden ja ajan välisten käyrien arviointi
|
Kerätty 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen (biopsia tai resektio)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoidon aiheuttamien haittatapahtumien esiintymistiheys ja vakavuus CTCAE v 5.0:lla arvioituna
Aikaikkuna: lähtötasosta vierailuun 7 (14 päivää +/- 7 päivää leikkauksen jälkeen)
|
Mitattu haittatapahtumien asteen ja esiintymistiheyden perusteella CTCAE v5.0 -kriteerien perusteella
|
lähtötasosta vierailuun 7 (14 päivää +/- 7 päivää leikkauksen jälkeen)
|
|
Heksokinaasiaktiivisuusmääritys - mitataan osuutena heksokinaasientsyymiaktiivisuudesta suhteessa positiiviseen kontrolliin
Aikaikkuna: 24 tunnin sisällä kasvaimen resektiosta
|
Mitattu käyttämällä heksokinaasimääritystä kasvainkudoksesta
|
24 tunnin sisällä kasvaimen resektiosta
|
|
Laktaatin pitoisuus mitattuna massaspektrometrialla leikatusta kasvainkudoksesta
Aikaikkuna: Välittömästi biopsian tai kudosresektion jälkeen
|
Mitattu massaspektrometrialla
|
Välittömästi biopsian tai kudosresektion jälkeen
|
|
Pyruvaatin pitoisuus mitattuna massaspektrometrialla leikatusta kasvainkudoksesta
Aikaikkuna: Välittömästi biopsian tai kudosresektion jälkeen
|
Mitattu massaspektrometrialla
|
Välittömästi biopsian tai kudosresektion jälkeen
|
|
Arvioi ketokonatsolin vaikutus kasvaimen lisääntymiseen kasvainkudoksessa
Aikaikkuna: 24 tunnin sisällä biopsian tai kasvaimen resektiosta
|
Mitattu käyttämällä Ki-67 proliferaatioindeksiä
|
24 tunnin sisällä biopsian tai kasvaimen resektiosta
|
|
Arvioi ketokonatsolin vaikutus solukuolemaan kasvainkudoksessa
Aikaikkuna: 24 tunnin sisällä biopsian tai kasvaimen resektiosta
|
Mitattu TUNEL-värjäyksellä
|
24 tunnin sisällä biopsian tai kasvaimen resektiosta
|
|
Arvioi ketokonatsolin vaikutus angiogeneesiin kasvainkudoksessa
Aikaikkuna: 24 tunnin sisällä biopsian tai kasvaimen resektiosta
|
Perustuu verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ilmentymiseen
|
24 tunnin sisällä biopsian tai kasvaimen resektiosta
|
|
Ketokonatsolin pitoisuuden ja aikaprofiilin korrelaatio verrattuna laktaatin vastaavaan massaspektrometrialla 24 tunnin aikana
Aikaikkuna: Saman 24 tunnin ajanjakson aikana, jota käytetään lääkkeen pitoisuuden mittaamiseen
|
Arvioitu dialysaattinesteen laktaatin pitoisuuden ja aikaprofiilin perusteella
|
Saman 24 tunnin ajanjakson aikana, jota käytetään lääkkeen pitoisuuden mittaamiseen
|
|
Ketokonatsolin pitoisuuden korrelaatio aikaprofiiliin verrattuna pyruvaattiin - mitattuna massaspektrometrialla 24 tunnin aikana
Aikaikkuna: Saman 24 tunnin ajanjakson aikana, jota käytetään lääkkeen pitoisuuden mittaamiseen
|
Arvioitu pyruvaatin pitoisuuden ja aikaprofiilin perusteella dialysaattinesteessä
|
Saman 24 tunnin ajanjakson aikana, jota käytetään lääkkeen pitoisuuden mittaamiseen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Alireza Mansouri, Milton S. Hershey Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Astrosytooma
- Glioma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Hermoston kasvaimet
- Keskushermoston kasvaimet
- Glioblastooma
- Aivojen kasvaimet
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Piperatsiinit
- Ketokonatsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- STUDY00014115
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Glioblastooma
-
Beijing Neurosurgical InstituteIlmoittautuminen kutsustaGlioblastooma IDH (isositraattidehydrogenaasi) villityyppi | Glioblastom WHO:n luokka 4Kiina
-
University of AberdeenNHS GrampianEi vielä rekrytointia
-
University Hospital MuensterIsotope Technologies Munich (ITM) Oncologics; Helmholtz Zentrum München...Aktiivinen, ei rekrytointi
-
Rigshospitalet, DenmarkEi vielä rekrytointiaAivohalvaus | Aikuinen aivokasvain | Aivojen (hermoston) syövät | Traumaattiset aivovammat | Glioblastooma (GBM) | Glioblastom WHO:n luokka 4 | Aivovammat, akuutitTanska