Фаза 2 исследования дакомитиниба у пациентов с запущенными солидными опухолями, вызванными EGFR, с низким уровнем экспрессии вкРНК EGFR-AS1 или другими новыми биомаркерами

Критерии включения:

• Предоставление добровольно предоставленного, лично подписанного и датированного письменного документа об информированном согласии. Если согласие не может быть выражено в письменной форме, оно должно быть официально задокументировано и засвидетельствовано, в идеале через независимого доверенного свидетеля;
• Возраст ≥ 21 года, мужчина или женщина;
• Документация о наличии низкой экспрессии днРНК EGFR-AS1, как определено с использованием специально разработанного набора сопутствующих диагностических биомаркеров, предоставленного Спонсором (группы 1-3), или о наличии нового появляющегося биомаркера зависимости пути семейства EGFR, как определено Спонсором ( когорта 4);

• Учебные когорты:

  • Когорта 1: запущенный или метастатический плоскоклеточный НМРЛ дикого типа с EGFR, после прогрессирования или после непереносимости одной или нескольких линий стандартной терапии (SOC) в соответствии с местными рекомендациями по SOC. У субъектов без активирующей онкогенной драйверной мутации, после прогрессирования или после непереносимости платиносодержащей комбинированной химиотерапии. У субъектов, имеющих активирующую онкогенную драйверную мутацию, после прогрессирования одной или нескольких ИТК, направленных на мутацию SOC, в соответствии с местными рекомендациями SOC, или для тех, у кого нет ИТК, направленной на мутацию SOC. Терапия ИТК не обязательно должна быть самой последней предшествующей терапией. Субъекты, несущие активирующую мутацию EGFR, не подходят;
  • Когорта 2: распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи после прогрессирования или после непереносимости платиносодержащей комбинированной химиотерапии. Это не обязательно должен быть самый последний или предыдущий режим;
  • Когорта 3: все запущенные или метастатические солидные опухоли (за исключением плоскоклеточного НМРЛ и ПРГШ) после прогрессирования или непереносимости как минимум одной линии терапии СОК в соответствии с местными рекомендациями;
  • Когорта 4: все распространенные или метастатические солидные опухоли после прогрессирования или непереносимости по крайней мере одной линии терапии SOC в соответствии с местными рекомендациями;
• Иметь PS ECOG ≤2;
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев;
• Участок заболевания поддается биопсии и может быть кандидатом на биопсию опухоли в соответствии с собственными рекомендациями и требованиями лечащего учреждения для такой процедуры. Субъекты должны быть готовы пройти биопсию опухоли при скрининге и при лечении в рамках этого исследования;

• Рентгенологически измеримое заболевание по критериям RECIST v1.1:

  • По крайней мере одно целевое поражение, которое ранее не подвергалось облучению и поддается измерению в соответствии с RECIST v1.1;
  • Приемлемые радиологические процедуры для оценки заболевания включают обычную или спиральную компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастным усилением; безконтрастное КТ приемлемо только для субъектов, у которых есть аллергия на внутривенный контраст и которые не могут сотрудничать с МРТ. или МРТ недоступна. В качестве единственной документации целевых поражений не допускаются: КТ-компонент позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ, только УЗИ, ядерное сканирование (включая сканирование костей или ПЭТ), рентген грудной клетки или рентгенограммы костей, а также онкомаркеры;

• Адекватная функция органов, в том числе:

  • Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин (согласно формуле Кокрофта-Голта или стандартной формуле исследовательского центра);
  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мм3;
  • Тромбоциты ≥100 000 клеток/мм3;
  • Гемоглобин ≥10,0 г/дл;
  • Билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН);
  • Аспартатаминотрансфераза (AST; также известная как SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT; также известная как SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN при метастазах в печень).

• Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе (определяется как 12-месячная аменорея после последней менструации), или они или их партнеры должны быть хирургически стерильны, или должны согласиться на использование эффективных методов контрацепции во время получения исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после этого. Определение эффективной контрацепции будет основываться на заключении исследователя с использованием следующих критериев:

  • К приемлемым контрацептивам для женщин относятся имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС), половое воздержание или партнер, который был хирургически стерильным (например, в результате вазэктомии) в течение как минимум 6 месяцев. Приемлемая контрацепция для мужчин включает хирургическую стерильность (например, путем вазэктомии) в течение не менее 6 месяцев, половое воздержание или использование презервативов и спермицидов.
• Все субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) до начала исследуемого лечения;
• Субъекты мужского пола или их партнерши должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время получения исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после этого. Определение эффективной контрацепции будет основываться на заключении исследователя. Или женщины-партнеры должны быть в постменопаузе (определяется как 12-месячная аменорея после последней менструации);
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Субъекты с симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, которые неврологически нестабильны или нуждаются в повышенных дозах стероидов для лечения симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в течение двух недель до начала дакомитиниба;
• Любая хирургия (за исключением незначительных процедур, таких как биопсия лимфатических узлов), паллиативная лучевая терапия или плевродез в течение 2 недель после исходных оценок;
• Любые клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут ухудшить прием, транзит или всасывание исследуемого препарата, например, невозможность принимать пероральные препараты;
• Текущая регистрация в другом терапевтическом клиническом исследовании;
• Любое психическое или когнитивное расстройство, которое ограничивает понимание или предоставление информированного согласия и/или ставит под угрозу соблюдение требований этого исследования или известное злоупотребление наркотиками/алкоголем;

• В анамнезе или в настоящее время подозревается диффузный неинфекционный пневмонит или интерстициальное заболевание легких, включая:

  • Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких;
  • Ранее существовавший идиопатический легочный фиброз, подтвержденный КТ на исходном уровне;
  • Недостаточная функция легких, определяемая либо клиническим обследованием, либо напряжением кислорода в артериальной крови <70 торр.
• Любая история непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции;

• Клинически значимые нарушения сердечного ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй степени, блокада сердца третьей степени) ИЛИ:

  • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT;
  • Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия);
  • Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме (ЭКГ); QTc должен быть меньше CTCAev5.0. Степень 2 (≤480 мс) с использованием формулы коррекции Фридериции или Базетта с ручным чтением исследователем, если это необходимо. ЭКГ может быть повторена для оценки приемлемости после устранения устранимых причин наблюдаемого удлинения интервала QTc;
  • Любая история блокады сердца второй или третьей степени;
  • ЧСС <45 ударов в минуту на ЭКГ при наличии клинических симптомов (например, гипотонии, признаков гипоперфузии);
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
• Предшествующее злокачественное новообразование: Субъекты не будут иметь право на участие, если у них есть история или признаки другого параллельного злокачественного новообразования в течение 2 лет до регистрации. Исключение составляет эффективное лечение в анамнезе немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ без признаков активного заболевания. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 2 лет после окончательного первичного лечения;
• Другое тяжелое острое или хроническое заболевание, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, может сделать субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании;
• Использование препаратов с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами CYP2D6 (прокаинамид, пимозид, тиоридазин и т. д.), от скрининга до рандомизации.