Estudo de Fase 2 com Dacomitinibe em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados Induzidos por EGFR com Baixa Expr de IncRNA de EGFR-AS1 ou Outros Novos Biomarcadores Emergentes

Critério de inclusão:

• Fornecimento de um documento de consentimento informado por escrito, assinado e datado pessoalmente, fornecido voluntariamente. Se o consentimento não puder ser expresso por escrito, deve ser formalmente documentado e testemunhado, de preferência por meio de uma testemunha independente de confiança;
• Idade ≥ 21 anos, masculino ou feminino;
• Documentação da presença de baixa expressão de EGFR-AS1 lncRNA conforme determinado usando o conjunto de biomarcadores de diagnóstico especificamente projetado fornecido pelo Patrocinador (coortes 1 a 3) ou a presença de um novo biomarcador emergente da dependência da via da família EGFR conforme determinado pelo Patrocinador ( coorte 4);

• Coortes de estudo:

  • Coorte 1: NSCLC escamoso de tipo selvagem EGFR avançado ou metastático, após progressão ou intolerância a uma ou mais linhas de tratamento padrão (SOC), de acordo com as diretrizes locais do SOC. Em indivíduos sem uma mutação condutora oncogênica ativadora, após progressão ou intolerância à quimioterapia combinada contendo platina. Em indivíduos portadores de uma mutação condutora oncogênica ativadora, após progressão em um ou mais TKI direcionados à mutação SOC, de acordo com as diretrizes locais do SOC, ou para os quais nenhum TKI direcionado à mutação SOC está disponível. A terapia com TKI não precisa ser a terapia anterior mais recente. Indivíduos portadores de uma mutação ativadora do EGFR não são elegíveis;
  • Coorte 2: carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço avançado ou metastático, após progressão ou intolerância à quimioterapia combinada contendo platina. Este não precisa ser o regime mais recente ou anterior;
  • Coorte 3: todos os tumores sólidos avançados ou metastáticos (excluindo escamosos NSCLC e HNSCC), após progressão ou intolerância a pelo menos uma linha de terapia SOC de acordo com as diretrizes locais;
  • Coorte 4: todos os tumores sólidos avançados ou metastáticos, após progressão ou intolerância a pelo menos uma linha de terapia SOC de acordo com as diretrizes locais;
• Ter um ECOG PS de ≤2;
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses;
• Local da doença passível de biópsia e ser candidato a biópsia de tumor de acordo com as próprias diretrizes e requisitos da instituição de tratamento para tal procedimento. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia do tumor na triagem e no tratamento neste estudo;

• Doença mensurável radiologicamente pelos critérios RECIST v1.1:

  • Pelo menos uma lesão-alvo que não foi previamente irradiada e é mensurável de acordo com RECIST v1.1;
  • Os procedimentos radiológicos aceitáveis ​​para avaliação da doença incluem tomografia computadorizada (TC) convencional ou espiral com contraste ou ressonância magnética (RM) com contraste aprimorado; A tomografia computadorizada sem contraste é aceitável apenas para indivíduos alérgicos ao contraste intravenoso e incapazes de cooperar com a ressonância magnética , ou a ressonância magnética não está disponível. Os seguintes não são permitidos como única documentação de lesões-alvo: componente de TC de uma tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC, ultrassom sozinho, varreduras nucleares (incluindo varredura óssea ou PET), radiografia de tórax ou radiografia óssea e marcadores tumorais;

• Função adequada dos órgãos, incluindo:

  • Depuração de creatinina estimada ≥30 mL/min (conforme determinado pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela fórmula padrão do centro de estudo);
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1500 células/mm3;
  • Plaquetas ≥100.000 células/mm3;
  • Hemoglobina ≥10,0 g/dL;
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x limite superior da normalidade (LSN);
  • Aspartato aminotransferase (AST; também conhecido como SGOT) e Alanina aminotransferase (ALT; também conhecido como SGPT) ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN se metástases hepáticas).

• As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa (definida como 12 meses de amenorréia após a última menstruação), ou elas ou seus parceiros devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses depois disso. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador usando os seguintes critérios:

  • A contracepção aceitável para mulheres inclui implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, dispositivos intrauterinos (DIUs), abstinência sexual ou um parceiro cirurgicamente estéril (por exemplo, por vasectomia) por pelo menos 6 meses. A contracepção aceitável para um homem inclui esterilidade cirúrgica (por exemplo, por vasectomia) por pelo menos 6 meses, abstinência sexual ou preservativos mais espermicida.
• Todas as mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes de iniciar o tratamento do estudo;
• Indivíduos do sexo masculino ou suas parceiras devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses depois disso. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador. Ou as parceiras devem estar na pós-menopausa (definida como 12 meses de amenorréia após a última menstruação);
• Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas ou metástases leptomeníngeas que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides para controlar os sintomas do sistema nervoso central (SNC) dentro de duas semanas antes de iniciar o dacomitinibe;
• Qualquer cirurgia (não incluindo procedimentos menores, como biópsia de linfonodo), radioterapia paliativa ou pleurodese dentro de 2 semanas das avaliações iniciais;
• Quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam prejudicar a ingestão, trânsito ou absorção do medicamento do estudo, como a incapacidade de tomar medicação oral;
• Inscrição atual em outro estudo clínico terapêutico;
• Qualquer distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que limite a compreensão ou prestação de consentimento informado e/ou comprometa a conformidade com os requisitos deste estudo ou abuso conhecido de drogas/álcool;

• História ou suspeita atual de pneumonite não infecciosa difusa ou doença pulmonar intersticial, incluindo:

  • Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa;
  • Fibrose pulmonar idiopática pré-existente evidenciada por tomografia computadorizada no início do estudo;
  • Função pulmonar insuficiente determinada por exame clínico ou tensão arterial de oxigênio <70 Torr.
• Qualquer história de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose;

• Anormalidades clinicamente importantes no ritmo cardíaco, condução ou morfologia do ECG em repouso (p. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau, bloqueio cardíaco de terceiro grau) OU:

  • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita;
  • Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes);
  • Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma (ECG); QTc deve ser menor que CTCAEv5.0 Grau 2 (≤480 mseg) usando a fórmula de correção de Fridericia ou Bazett com uma leitura manual pelo investigador, se necessário. O ECG pode ser repetido para avaliação da elegibilidade após tratamento das causas corrigíveis para o prolongamento QTc observado;
  • Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;
  • Frequência cardíaca <45 batimentos por minuto no ECG na presença de sintomas clínicos (por exemplo, hipotensão, evidência de hipoperfusão);
• Disfunção hepática gravemente prejudicada (definida como Child-Pugh Classe C);
• Malignidade anterior: Os participantes não serão elegíveis se tiverem histórico ou evidência de outra malignidade concomitante dentro de 2 anos antes do registro. A exceção seria o histórico de tratamento eficaz de câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ sem evidência de doença ativa. Pacientes com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem continuamente livres de doença por pelo menos 2 anos após o tratamento primário definitivo;
• Outra condição médica aguda ou crônica grave que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo;
• Uso de medicamentos de índice terapêutico estreito que são substratos do CYP2D6 (procainamida, pimozida e tioridazina etc.) desde a triagem até a randomização.