Осимертиниб для пациентов с прогрессирующим EGFR-положительным НМРЛ

Критерии включения:

• Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

  1. Предоставление информированного согласия перед любой процедурой, связанной с исследованием
  2. Пациенты должны быть ≥ 18 лет
  3. Местно-распространенный/метастатический НМРЛ, не поддающийся хирургическому вмешательству или лучевой терапии
  4. Валидированные активирующие сенсибилизирующие мутации EGFR с мутацией резистентности T790M или без нее на момент набора пациентов, которые ранее не проходили лечение ИТК EGFR.
  5. Пациенты должны быть ранее не получавшими лечения EGFR.
  6. Статус ECOG Performance 0-1 без ухудшения за последние 2 недели до включения в исследование.

  7. Нормальная функция органов и костного мозга, измеренная в течение 28 дней до исследования, как определено ниже:

     • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл и отсутствие переливаний крови в течение 28 дней до въезда
     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
     • В мазке периферической крови отсутствуют признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
     • Лейкоциты (WBC) > 3x109/л
     • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
     • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
     • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
     • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
     • Состояние производительности ECOG 0-2
  8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель у всех пациентов.

  9. Женщины детородного возраста должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью, и их тест на беременность до начала лечения должен быть отрицательным. Доказательства недетородного потенциала соответствуют одному из следующих критериев при скрининге:

     • Постменопаузальный период, определяемый как возраст ≥50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
     • Женщины моложе 50 лет имеют аменорею в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и с уровнями ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне.
     • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
  10. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию
  11. Пациент готов соблюдать протокол во время исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
  12. По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и считается подходящим для точных повторных измерений.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

  1. Лечение другим EGFR-TKI в течение 8 дней или в течение пяти периодов полувыведения соединения до включения в исследование, в зависимости от того, что дольше; любая цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые препараты против НМРЛ в течение 14 дней после включения в исследование
  2. Ранее лечился ингибитором иммунных контрольных точек
  3. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет
  4. Лучевая терапия более 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель до включения в исследование
  5. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент лечения, за исключением алопеции 2-й степени и нейропатии, связанной с препаратами платины.
  6. Нестабильная компрессия спинного мозга/метастазы в головной мозг, за исключением случаев отсутствия симптомов и отсутствия необходимости приема стероидов в течение по крайней мере 2 недель до начала исследуемого лечения. Для пациентов с метастазами в головной мозг до начала исследуемого лечения разрешено проведение гамма-ножа или стереотаксической хирургии головного мозга.
  7. Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции. Допускается небольшая хирургическая операция.
  8. Пациенты, которые в настоящее время получают или не могут прекратить прием лекарств или растительных добавок, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4 (по крайней мере, за 1 неделю) и мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере, за 3 недели). Все пациенты должны избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или пищевых продуктов с известными индуцирующими/ингибирующими эффектами на CYP3A4, если они не являются частью лечения по протоколу.
  9. Тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, в том числе неконтролируемая артериальная гипертензия и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или имеющие активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
  10. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ

  11. Любой из следующих сердечных критериев:

      1. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фредериции)> 470 мс
      2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)
      3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT. интервал
  12. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
  13. Гиперчувствительность к Осимертинибу (или препаратам с аналогичной химической структурой или классом Осимертинибу) или любым вспомогательным веществам этих агентов в анамнезе.
  14. Мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции, и женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный сывороточный тест на беременность до включения в исследование
  15. Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
  16. Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.