Osimertinib für Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-positivem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme in das Studium sollten die Fächer folgende Kriterien erfüllen:

  1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren
  2. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
  3. Lokal fortgeschrittenes/metastasiertes NSCLC, das nicht auf eine Operation oder Strahlentherapie anspricht
  4. Validierte aktivierende EGFR-sensibilisierende Mutationen mit oder ohne T790M-Resistenzmutation zum Zeitpunkt der Rekrutierung für Patienten, die keine vorherige EGFR-TKI-Behandlung erhalten haben.
  5. Die Patienten müssen EGFR-therapienaiv sein.
  6. Der ECOG-Leistungsstatus ist 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor Studienrekrutierung.

  7. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Studie, wie unten definiert:

     • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor der Einreise
     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Keine auf MDS/AML hinweisenden Merkmale im peripheren Blutausstrich
     • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3x109/l
     • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     • ECOG-Leistungsstatus 0-2
  8. Eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen bei allen Patienten.

  9. Frauen im gebärfähigen Alter sollten geeignete Verhütungsmethoden anwenden, nicht stillen und ihr Schwangerschaftstest vor Beginn der Behandlung muss negativ sein. Der Nachweis der Nicht-Gebärfähigkeit wird durch eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt:

     • Die postmenopausale Periode, definiert als Alter ≥ 50 Jahre und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
     • Frauen < 50 Jahre, die seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung und mit LH- und FSH-Spiegeln im postmenopausalen Bereich amenorrhoisch sind.
     • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
  10. Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden
  11. Der Patient ist bereit, das Protokoll während der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
  12. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann und gilt als geeignet für genaue Wiederholungsmessungen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

  1. Behandlung mit anderen EGFR-TKI innerhalb von 8 Tagen oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung vor Studieneintritt, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; jede zytotoxische Chemotherapie oder andere Krebsmedikamente gegen NSCLC innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt
  2. Zuvor mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt
  3. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre
  4. Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt
  5. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren, mit Ausnahme von Alopezie Grad 2 und platinbezogener Neuropathie.
  6. Instabile Rückenmarkskompression/Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch und erfordern keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Bei Patienten mit Hirnmetastasen ist vor Studienbehandlung eine Gamma-Knife- oder stereotaktische Gehirnoperation erlaubt.
  7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Kleinere Eingriffe sind erlaubt.
  8. Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Präparate erhalten oder nicht absetzen können, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens 1 Woche zuvor) und starke Induktoren von CYP3A4 (mindestens 3 Wochen zuvor) sind. Alle Patienten müssen die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder Nahrungsmitteln mit bekannter induzierender/hemmender Wirkung auf CYP3A4 vermeiden, es sei denn, sie sind Teil der Protokollbehandlung.
  9. Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
  10. Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD

  11. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

      1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fredericias Formel) > 470 ms
      2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
      3. Jegliche Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmien erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlicher Tod aus unerklärlichen Gründen unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT verlängert Intervall
  12. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das Medikament zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde
  13. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Osimertinib (oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib) oder jeglichen Hilfsstoffen dieser Mittel
  14. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Serum-Schwangerschaftstest haben
  15. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
  16. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.