Osimertinibe para pacientes com NSCLC positivo para EGFR avançado

Critério de inclusão:

• Para inclusão no estudo os sujeitos deverão cumprir os seguintes critérios:

  1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
  2. Os pacientes devem ter ≥ 18 anos
  3. NSCLC localmente avançado/metastático não responsivo à cirurgia ou radioterapia
  4. Mutações de sensibilização de ativação de EGFR validadas com ou sem mutação de resistência T790M no momento do recrutamento para pacientes que não receberam tratamento anterior com EGFR TKI.
  5. Os pacientes devem ser virgens de tratamento com EGFR.
  6. O status de desempenho ECOG é 0-1 sem deterioração nas últimas 2 semanas antes do recrutamento do estudo.

  7. Função normal dos órgãos e da medula óssea medida 28 dias antes do estudo, conforme definido abaixo:

     • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL e sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada
     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Sem características sugestivas de MDS/AML no esfregaço de sangue periférico
     • Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L
     • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
     • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
     • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
     • Status de desempenho ECOG 0-2
  8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas em todos os pacientes.

  9. As mulheres em idade reprodutiva devem usar medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e seu teste de gravidez antes do início do tratamento deve ser negativo. A evidência de potencial para não engravidar é preenchida por um dos seguintes critérios na triagem:

     • O período pós-menopausa definido como idade ≥50 anos e amenorreia por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
     • Mulheres com menos de 50 anos de idade amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa.
     • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por laqueadura tubária
  10. Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira
  11. O paciente está disposto a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
  12. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e é considerado adequado para medições repetidas precisas.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

  1. Tratamento com outro EGFR-TKI dentro de 8 dias ou dentro de cinco meias-vidas do composto antes da entrada no estudo, o que for mais longo; qualquer quimioterapia citotóxica ou outras drogas anticancerígenas contra NSCLC dentro de 14 dias após a entrada no estudo
  2. Anteriormente tratado com um inibidor de checkpoint imunológico
  3. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos
  4. Radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo
  5. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do tratamento do estudo, com exceção de alopecia grau 2 e neuropatia relacionada à platina.
  6. Compressão da medula espinhal instável/metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas e não requeiram esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Para pacientes com metástases cerebrais, a faca gama ou cirurgia cerebral estereotáxica é permitida antes do tratamento do estudo.
  7. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte. Pequenas cirurgias são permitidas.
  8. Pacientes atualmente recebendo ou incapazes de interromper o uso de medicamentos ou suplementos fitoterápicos que são inibidores potentes do CYP3A4 (pelo menos 1 semana antes) e indutores potentes do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes). Todos os pacientes devem evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou alimentos com efeitos indutores/inibitórios conhecidos no CYP3A4, a menos que façam parte do protocolo de tratamento.
  9. Doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que, com base na opinião do investigador, tornam indesejável a participação do paciente no estudo ou que prejudicariam a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
  10. História médica anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa

  11. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

      1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fredericia) > 470 ms
      2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
      3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou arritmias, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT intervalo
  12. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o medicamento ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de Osimertinibe
  13. História de hipersensibilidade ao Osimertinibe (ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao Osimertinibe) ou a qualquer excipiente desses agentes
  14. Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de contracepção e mulheres grávidas ou amamentando ou com teste de gravidez sérico positivo antes da entrada no estudo
  15. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
  16. Transplante de medula óssea alogênico prévio.