Osimertinib per pazienti con NSCLC positivo per EGFR avanzato

Criterio di inclusione:

• Per l'inclusione nello studio i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri:

  1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
  2. I pazienti devono avere ≥ 18 anni
  3. NSCLC localmente avanzato/metastatico non responsivo alla chirurgia o alla radioterapia
  4. Mutazioni attivanti di sensibilizzazione dell'EGFR convalidate con o senza mutazione di resistenza T790M al momento del reclutamento per i pazienti che non hanno ricevuto un precedente trattamento con TKI dell'EGFR.
  5. I pazienti devono essere naïve al trattamento con EGFR.
  6. Lo stato delle prestazioni ECOG è 0-1 senza alcun deterioramento nelle ultime 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

  7. Funzionalità normale degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima dello studio come definito di seguito:

     • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso
     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Nessuna caratteristica suggestiva di MDS/AML sullo striscio di sangue periferico
     • Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L
     • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
     • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
     • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
     • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
     • Performance status ECOG 0-2
  8. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane in tutti i pazienti.

  9. Le donne in età fertile devono usare adeguate misure contraccettive, non devono allattare e il loro test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento deve essere negativo. La prova del potenziale non fertile è soddisfatta da uno dei seguenti criteri allo screening:

     • Il periodo post-menopausa definito come età ≥50 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
     • Le donne <50 anni sono amenorreiche da 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nel range post-menopausale.
     • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
  10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera
  11. - Il paziente è disposto a rispettare il protocollo durante lo studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
  12. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) ed è considerato adatto per misurazioni ripetute accurate.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

  1. Trattamento con altro EGFR-TKI entro 8 giorni o entro cinque emivite del composto prima dell'ingresso nello studio, a seconda di quale sia il più lungo; qualsiasi chemioterapia citotossica o altri farmaci antitumorali contro NSCLC entro 14 giorni dall'ingresso nello studio
  2. Precedentemente trattato con un inibitore del checkpoint immunitario
  3. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni
  4. Radioterapia a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
  5. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia di grado 2 e della neuropatia correlata al platino.
  6. - Compressione instabile del midollo spinale/metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Per i pazienti con metastasi cerebrali, la chirurgia cerebrale gamma knife o stereotassica è consentita prima del trattamento in studio.
  7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante. È consentito un piccolo intervento chirurgico.
  8. I pazienti che stanno attualmente ricevendo o non sono in grado di interrompere l'uso di farmaci o integratori a base di erbe che sono potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima). Tutti i pazienti devono evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o alimenti con effetti induttori/inibitori noti sul CYP3A4 a meno che non facciano parte del protocollo di trattamento.
  9. Malattie sistemiche gravi o non controllate, tra cui ipertensione incontrollata e diatesi emorragiche attive, che, in base all'opinione dello sperimentatore, rendono indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbero a repentaglio la conformità al protocollo, o che presentano infezioni attive tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
  10. Anamnesi patologica pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva

  11. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

      1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fredericia) > 470 msec
      2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
      3. Qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di aritmie come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo
  12. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di Osimertinib
  13. Storia di ipersensibilità a Osimertinib (o farmaci con struttura chimica o classe simile a Osimertinib) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
  14. Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza siero positivo prima dell'ingresso nello studio
  15. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
  16. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.