Коррекция НАДФН-оксидазы в мРНК-трансфицированных клетках, обогащенных гранулоцитами, при хронической гранулематозной болезни (ХГБ)
Коррекция NADPH-оксидазы в обогащенных гранулоцитами клетках, трансфицированных мРНК, при хронической гранулематозной болезни (ХГБ)
Фон:
ХГБ вызывается генной мутацией. У людей с ХГБ их клетки не могут хорошо убивать микробы, поэтому они могут часто болеть или угрожать жизни инфекциями. Исследователи хотят увидеть, может ли новая процедура помочь клеткам человека убить микробы на короткое время. Он использует информационную РНК (мРНК) для доставки правильных инструкций для мутации гена в клетки.
Задача:
Тестировать процедуру, при которой мРНК добавляют к клеткам крови человека.
Право на участие:
Мужчины в возрасте 18-75 лет с ХГБ с мутацией в гене, производящем белок gp91phox.
Дизайн:
Участников будут проверять:
Медицинская история
Физический осмотр
Анализы крови и мочи
Мазок для проверки на ангину
Некоторые скрининговые тесты будут повторяться в ходе исследования.
Участники будут госпитализированы в больницу клинического центра NIH не менее чем на 7 дней. У них будет аферез. Для этого им под кожу вводят лекарство, чтобы подготовить лейкоциты к сбору. Внутривенная линия помещается в вену руки. Кровь проходит через линию внутривенного вливания в машину, которая разделяет цельную кровь на эритроциты, плазму и лейкоциты. Лейкоциты удаляются, а остальная кровь возвращается участнику через капельницу в другой руке. На следующий день они получат клетки с коррекцией мРНК через внутривенное вливание. Они будут находиться под наблюдением еще 3 дня.
После выписки участники будут вести дневник симптомов. С ними будут связываться еженедельно в течение одного месяца, а затем раз в месяц. У них будет последующий визит через 3 месяца после инфузии.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Дизайн исследования:
Это открытое исследование фазы 1 с повышением дозы для оценки безопасности и возможности введения gp91-Gran взрослым пациентам с Х-сцепленной ХГБ и для определения максимально переносимой дозы (MTD). Субъекты будут подвергаться аферезу с обогащенным гранулоцитами, чтобы получить клеточный продукт для коррекции мРНК, а затем получат 1 введение исследуемого агента. Первые зарегистрированные субъекты будут получать исследуемый агент в самой низкой дозе, и когда уровень будет определен как безопасный, уровень дозы будет увеличен до второго, а затем третьего уровня дозы для последующих субъектов. Субъекты будут госпитализированы по крайней мере через 3 дня после введения исследуемого агента и вернутся на последний исследовательский визит примерно через 3 месяца после введения. Кровь будет собираться регулярно для оценки безопасности и исследований. Гипотеза исследования заключается в том, что введение мРНК-трансфицированного аутологичного продукта афереза, обогащенного гранулоцитами, является безопасным и осуществимым для восстановления экспрессии белка и функции фагоцитарной никотинамидадениндинуклеотидфосфатной (НАДФН) оксидазы у пациентов с ХГБ.
Описание агента исследования:
Исследуемый агент представляет собой однократное введение аутологичных клеток, обогащенных гранулоцитами, трансфицированных gp91 мРНК CGD, называемых gp91-Grans. Исследуемый агент получают из продукта афереза, обогащенного гранулоцитами, которые затем трансфицируют CYBB.
мРНК gp91 и вводили в виде внутривенной (IV) инфузии. Gp91-Gran будет оцениваться с использованием модифицированной модели Фибоначчи 3+3 при следующих 3 возрастающих дозировках:
Доза K: 1 (SqrRoot) 106 обогащенных гранулоцитами клеток/кг массы тела.
Доза K+1: 1(SqrRoot) 107 клеток, обогащенных гранулоцитами/кг массы тела
Доза K+2: 1-5(SqrRoot) 108 гранулоцитарно-обогащенных клеток/кг массы тела
Каждая доза будет оцениваться по меньшей мере у 3 субъектов. Повышение дозы будет осуществляться по заранее определенному алгоритму в зависимости от возникновения токсичности, связанной с лекарством (DRT). Между введением исследуемого агента каждому субъекту должно пройти не менее 1 недели.
Основные цели:
- Определить безопасность и осуществимость инфузии gp91-Gran.
- Определите MTD для администрации.
Второстепенные цели:
- Оцените эффективность gp91-Gran при восстановлении НАДФН-оксидазы.
- Определите кинетику gp91-Gran.
Исследовательские цели:
- Оцените воспалительные реакции на инфузию gp91-Grans.
- Оцените иммунные ответы на белок, выраженный трансфицированной мРНК.
- Оценить in vitro бактерицидную активность gp91-Gran.
Основные конечные точки:
Определить безопасность и осуществимость путем:
Безопасность: частота нежелательных явлений (НЯ) степени 3 или выше или серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с исследуемым агентом.
Осуществимость: Набор, внедрение и производство gp91-Gran для инфузий.
- Определение MTD на основе частоты НЯ. MTD определяется как самый высокий уровень дозы, который не вызывает одинаковых НЯ 3 или 4 степени у 3 или более пациентов.
Вторичные конечные точки:
- Определите процент циркулирующих дигидрородамина (DHR) положительных гранулоцитов после инфузии исследуемого агента.
- Серийное измерение циркулирующих гранулоцитов DHR+ в периферической крови до 3-го дня после введения исследуемого агента или исчезновения гранулоцитов DHR+.
Исследовательская конечная точка:
- Оценить повышенную экспрессию генов, связанных с воспалением, после введения исследуемого агента.
- Оценить развитие антител против мРНК-экспрессированного gp91phox.
- Выполните in vitro бактерицидную активность gp91-Grans.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Suk S De Ravin, M.D.
- Номер телефона: (301) 496-6772
- Электронная почта: sderavin@mail.nih.gov
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Joanna L Peterson
- Номер телефона: (240) 292-4291
- Электронная почта: joanna.peterson@nih.gov
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- Рекрутинг
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Контакт:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Номер телефона: TTY dial 711 800-411-1222
- Электронная почта: ccopr@nih.gov
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Чтобы иметь право на участие в исследовании, лица должны соответствовать всем следующим критериям:
- Мужчины в возрасте от 18 до 75 лет
- CGD, подтвержденный DHR, и подтип дефицита gp91phox, подтвержденный анализом белка и/или генетическим секвенированием
- Есть врач на дому для последующего наблюдения
- Возможность дать информированное согласие
Для мужчин, которые занимаются действиями, которые могут привести к беременности, соглашайтесь использовать противозачаточные средства при сексуальных действиях, которые могут привести к беременности. Необходимо использовать контрацепцию с момента скрининга в течение 3 месяцев после инфузии gp91-Grans. К приемлемым методам контрацепции относятся следующие:
- Гормональная контрацепция
- Мужской или женский презерватив
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Лица, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:
Признаки системных инфекций средней и тяжелой степени, определяемые любым из следующих признаков:
- Лихорадка> = 39 (бесконечно) C в течение 3 дней после лечения.
- Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 12 000/мкл при скрининге (у некоторых пациентов с ХГБ может хронически иметь АЧН выше верхней границы нормы и не иметь системной инфекции).
- Стандартный клинический диагноз (с помощью любой технологии визуализации) пневмонии, абсцесса печени или другого глубокого абсцесса тканей (кроме хронических анальных трещин или свищей или поверхностных кожных или подкожных инфекций, которые разрешены для этого исследования) при скрининге.
- Положительный посев крови через 2 недели лечения.
- Прием высоких доз стероидов, эквивалентных >1 мг/кг/день преднизолона, в течение 30 дней после скрининга. Существует высокий процент пациентов с ХГБ с воспалительным заболеванием кишечника, получающих > 0,5 мг/кг/день поддерживающего преднизолона.
- Хроническая болезнь почек 4 стадии в настоящее время или в анамнезе или расчетная скорость клубочковой фильтрации
[рСКФ]
- Нестабильный сахарный диабет с гемоглобином A1c > 7,0% и уровнем глюкозы в сыворотке натощак > 200 мг/дл при скрининге.
- Сердечная недостаточность стадии D в настоящее время или в анамнезе, как это определено в рекомендациях Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации.
- История аритмий, которые являются симптоматическими и считаются клинически небезопасными для участия в консультации кардиолога NIH CC.
- Инвазивный рак в настоящее время или в анамнезе, требующий химиотерапии в течение 5 лет после скрининга.
- Признаки инфекции мочевыводящих путей при скрининге.
- Признаки стрептококкового фарингита при скрининге.
- Активный гепатит В, С или ВИЧ-инфекция при скрининге.
- Нестабильная артериальная гипертензия, требующая добавления новых антигипертензивных препаратов в течение 2 недель после скрининга.
- Нарушение функции почек, которое является нестабильным, с уровнем креатинина в сыворотке > 3,0 мг/дл и его повышением.
- Сывороточные трансаминазы и билирубин >3(SqrRoot) верхней границы нормы.
- Отклонения на электрокардиограмме, свидетельствующие об остром повреждении миокарда, или аритмии, представляющие риск анестезии, при скрининге.
- Анемия с гемоглобином
- Тромбоцитопения (тромбоциты
- Глубокая тромбоцитопения (количество тромбоцитов
- Аномальные значения протромбинового времени/частичного тромбопластинового времени (ПВ/ЧТВ) за пределами диапазонов, принятых в NIH CC, которые не корректируются или не могут быть связаны с наличием волчаночного антикоагулянта (обычно обнаруживаются у пациентов с ХГБ).
- Наследственное нарушение свертываемости крови, препятствующее установке катетера.
- Тяжелое кислородозависимое заболевание легких, повышающее риск проведения процедур, требующих седации.
- История или текущие доказательства злоупотребления алкоголем или запрещенными наркотиками или зависимости.
- Участие в клиническом протоколе, включающем вмешательство, которое, по мнению исследователя, может повлиять на результаты текущего исследования.
Субъекты будут выбираться на справедливой основе из доступного пула потенциально подходящих лиц без учета таких факторов, как пол, раса, этническая принадлежность, социально-экономический статус и т. д., за исключением возраста и пола.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: IV инфузия gp91-Grans в дозе K: 1e6 клеток/кг
Взрослые пациенты с ХГБ без системной инфекции будут участвовать в исследовании с повышением дозы, чтобы определить наиболее эффективную, но безопасную дозу исследуемого препарата.
Зарегистрированные субъекты получат 1 введение исследуемого агента в дозе K, и будет определена безопасность дозы.
|
Взрослые с gp91phox-дефицитной ХГБ без системной инфекции будут участвовать в испытании по повышению дозы для определения MTD (наиболее эффективной, но безопасной дозы) инфузии gp91 Grans IV.
|
|
Экспериментальный: В/в инфузия gp91-Gran в дозе К+1:1е7 клеток/кг
Взрослые пациенты с ХГБ без системной инфекции будут участвовать в исследовании с повышением дозы, чтобы определить наиболее эффективную, но безопасную дозу исследуемого препарата.
Зарегистрированные субъекты получат 1 введение исследуемого агента в дозе K+1, и будет определена безопасность дозы.
|
Взрослые с gp91phox-дефицитной ХГБ без системной инфекции будут участвовать в испытании по повышению дозы для определения MTD (наиболее эффективной, но безопасной дозы) инфузии gp91 Grans IV.
|
|
Экспериментальный: В/в инфузия gp91-Grans в дозе К+2: 1-5e8 клеток/кг
Взрослые пациенты с ХГБ без системной инфекции будут участвовать в исследовании с повышением дозы, чтобы определить наиболее эффективную, но безопасную дозу исследуемого препарата.
Зарегистрированные субъекты получат 1 введение исследуемого агента в дозе K+2, и будет определена безопасность дозы.
|
Взрослые с gp91phox-дефицитной ХГБ без системной инфекции будут участвовать в испытании по повышению дозы для определения MTD (наиболее эффективной, но безопасной дозы) инфузии gp91 Grans IV.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Осуществимость: Набор, внедрение и производство gp91-Gran для инфузий.
Временное ограничение: 3 месяца
|
Определить целесообразность инфузии gp91-Gran.
|
3 месяца
|
|
Определение MTD на основе частоты НЯ. MTD определяется как самый высокий уровень дозы, который не вызывает одинаковых НЯ 3 или 4 степени у 3 или более пациентов.
Временное ограничение: 3 месяца
|
Определите MTD для администрации.
|
3 месяца
|
|
Безопасность: частота нежелательных явлений 3-й степени или выше или серьезных нежелательных явлений, связанных с исследуемым агентом.
Временное ограничение: 3 месяца
|
Определить безопасность инфузии gp91-Gran.
|
3 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определите процент циркулирующих дигидрородамина (DHR) положительных гранулоцитов после инфузии исследуемого агента.
Временное ограничение: 3 месяца
|
Оценить эффективность gp91-Gran при восстановлении НАДФН-оксидазы.
|
3 месяца
|
|
Серийное измерение циркулирующих гранулоцитов DHR+ в периферической крови до 3-го дня после введения исследуемого агента или исчезновения гранулоцитов DHR+.
Временное ограничение: 3 дня
|
Определите кинетику gp91-Gran.
|
3 дня
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Marciano BE, Allen ES, Conry-Cantilena C, Kristosturyan E, Klein HG, Fleisher TA, Holland SM, Malech HL, Rosenzweig SD. Granulocyte transfusions in patients with chronic granulomatous disease and refractory infections: The NIH experience. J Allergy Clin Immunol. 2017 Aug;140(2):622-625. doi: 10.1016/j.jaci.2017.02.026. Epub 2017 Mar 22.
- Stroncek DF, Leonard K, Eiber G, Malech HL, Gallin JI, Leitman SF. Alloimmunization after granulocyte transfusions. Transfusion. 1996 Nov-Dec;36(11-12):1009-15. doi: 10.1046/j.1537-2995.1996.36111297091747.x.
- Heim KF, Fleisher TA, Stroncek DF, Holland SM, Gallin JI, Malech HL, Leitman SF. The relationship between alloimmunization and posttransfusion granulocyte survival: experience in a chronic granulomatous disease cohort. Transfusion. 2011 Jun;51(6):1154-62. doi: 10.1111/j.1537-2995.2010.02993.x. Epub 2010 Dec 22.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Синдромы иммунологического дефицита
- Заболевания иммунной системы
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Атрибуты болезни
- Гематологические заболевания
- Генетические заболевания, врожденные
- Генетические заболевания, сцепленные с Х-хромосомой
- Лейкоцитарные нарушения
- Бактерицидная дисфункция фагоцитов
- Хроническое заболевание
- Гранулема
- Гранулематозная болезнь, хроническая
Другие идентификационные номера исследования
- 220001
- 22-I-0001
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .