NADPH-oksidaasin korjaus mRNA-transfektoiduissa granulosyyteillä rikastetuissa soluissa kroonisessa granulomatoosissa (CGD)
NADPH-oksidaasin korjaus mRNA:lla transfektoiduissa granulosyyteillä rikastetuissa soluissa kroonisessa granulomatoottisessa taudissa (CGD)
Tausta:
CGD johtuu geenimutaatiosta. CGD-potilaiden solut eivät pysty tappamaan bakteereita hyvin, joten he voivat saada toistuvia tai hengenvaarallisia infektioita. Tutkijat haluavat nähdä, voiko uusi menetelmä auttaa ihmisen soluja tappamaan bakteereita lyhyen aikaa. Se käyttää lähetti-RNA:ta (mRNA) toimittamaan oikeat ohjeet geenimutaatiosta soluille.
Tavoite:
Testaa menetelmää, jossa mRNA:ta lisätään henkilön verisoluihin.
Kelpoisuus:
18–75-vuotiaat miehet, joilla on CGD ja joilla on mutaatio geenissä, joka tekee gp91phox-proteiinin.
Design:
Osallistujat seulotaan:
Lääketieteellinen historia
Fyysinen koe
Veri- ja virtsakokeet
Vanupuikko testataksesi kurkkutulehdusta
Jotkut seulontatestit toistetaan tutkimuksen aikana.
Osallistujat otetaan NIH Clinical Centerin sairaalaan vähintään 7 päiväksi. Heillä on afereesi. Tätä varten heidän ihonsa alle ruiskutetaan lääkettä valkosolujen valmistelemiseksi keräystä varten. IV-linja asetetaan käsivarren laskimoon. Veri kulkee IV-linjan kautta koneeseen, joka jakaa kokoveren punasoluiksi, plasmaksi ja valkosoluiksi. Valkosolut poistetaan, ja loput verestä palautetaan osallistujalle toisen käden IV-linjan kautta. Seuraavana päivänä he saavat mRNA-korjatut solunsa IV:n kautta. Niitä seurataan vielä 3 päivää.
Kotiutumisen jälkeen osallistujat pitävät oirepäiväkirjaa. Heihin ollaan yhteydessä viikoittain kuukauden ajan ja sen jälkeen kerran kuukaudessa. Heille tehdään seurantakäynti 3 kuukautta infuusion jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintosuunnitelma:
Tämä on vaiheen 1 avoin, annoskorotuskoe, jolla arvioidaan gp91-Gransin turvallisuutta ja toteutettavuutta aikuispotilaille, joilla on X-kytketty CGD, ja määritetään suurin siedetty annos (MTD). Koehenkilöt läpikäyvät granulosyyteillä rikastetun afereesin solutuotteen saamiseksi mRNA-korjausta varten ja saavat sitten yhden annoksen tutkimusainetta. Ensimmäiset koehenkilöt saavat tutkimusainetta pienimmällä annoksella, ja kun taso on todettu turvalliseksi, annostasoa nostetaan toiselle ja sitten kolmannelle annostasolle seuraaville koehenkilöille. Koehenkilöt joutuvat sairaalahoitoon vähintään 3 päivää tutkimusaineen annon jälkeen ja palaa viimeiselle tutkimuskäynnille noin 3 kuukautta annon jälkeen. Verta kerätään säännöllisesti turvallisuus- ja tutkimusarviointia varten. Tutkimuksen hypoteesi on, että on turvallista ja mahdollista antaa mRNA:lla transfektoitua autologista granulosyyteillä rikastettua afereesituotetta proteiinin ilmentymisen ja fagosyyttien nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatin (NADPH) oksidaasitoiminnan palauttamiseksi potilaille, joilla on CGD.
Tutkimusagentti Kuvaus:
Tutkimusaine on yksi annos autologisia CGD gp91mRNA:lla transfektoituja granulosyyteillä rikastettuja soluja, joihin viitataan nimellä gp91-Grans. Tutkimusaine on peräisin afereesituotteesta, joka on rikastettu granulosyyteillä, jotka sitten transfektoidaan CYBB:llä
gp91 mRNA ja annetaan suonensisäisenä (IV) infuusiona. Gp91-Grans arvioidaan käyttämällä 3+3 modifioitua Fibonacci-mallia seuraavilla kolmella kasvavalla annoksella:
Annos K: 1 (SqrRoot) 106 granulosyytillä rikastettua solua/kg ruumiinpainoa
Annos K+1: 1 (SqrRoot) 107 granulosyytillä rikastettua solua/kg ruumiinmassaa
Annos K+2: 1-5 (SqrRoot) 108 granulosyytillä rikastettua solua/kg ruumiinmassaa
Jokainen annos arvioidaan vähintään 3 koehenkilössä. Annoksen nostamista hallitaan ennalta määrätyllä algoritmilla riippuen lääkkeeseen liittyvän toksisuuden (DRT) esiintymisestä. Tutkimusaineen antamisen välillä on vähintään 1 viikko kullekin kohteelle.
Ensisijaiset tavoitteet:
- Selvitä gp91-Grans-infuusion turvallisuus ja toteutettavuus.
- Määritä MTD antoa varten.
Toissijaiset tavoitteet:
- Arvioi gp91-Gransin tehokkuus NADPH-oksidaasin palauttamisessa.
- Määritä gp91-Gransin kinetiikka.
Tutkimustavoitteet:
- Arvioi tulehdusvasteet gp91-Grans-infuusiolle.
- Arvioi immuunivasteet transfektoidun mRNA:n ilmentämälle proteiinille.
- Arvioi gp91-Gransin bakterisidinen vaikutus in vitro.
Ensisijaiset päätepisteet:
Määritä turvallisuus ja toteutettavuus seuraavasti:
Turvallisuus: Tutkimusaineeseen liittyvien 3. asteen tai sitä suurempien haittatapahtumien (AE) tai vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintymistiheys.
Toteutettavuus: Infuusioiden gp91-Gransin rekrytointi, käyttöönotto ja valmistus.
- MTD:n määritys AE-asteen perusteella. MTD määritellään korkeimmaksi annostasoksi, joka ei aiheuta saman asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia kolmella tai useammalla potilaalla.
Toissijaiset päätepisteet:
- Määritä verenkierrossa olevien dihydrorodamiini (DHR) -positiivisten granulosyyttien prosenttiosuus tutkimusaineen infuusion jälkeen.
- Verenkierron DHR+-granulosyyttien sarjamittaus ääreisverestä 3. päivään tutkimusaineen infuusion tai DHR+-granulosyyttien häviämisen jälkeen.
Tutkiva päätepiste:
- Arvioi tulehdukseen liittyvien geenien lisääntynyt ilmentyminen tutkimusaineen infuusion jälkeen.
- Arvioi vasta-aineiden kehittyminen mRNA:lla ilmennettyä gp91phoxia vastaan.
- Suorita gp91-Gransin bakterisidinen vaikutus in vitro.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Suk S De Ravin, M.D.
- Puhelinnumero: (301) 496-6772
- Sähköposti: sderavin@mail.nih.gov
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Joanna L Peterson
- Puhelinnumero: (240) 292-4291
- Sähköposti: joanna.peterson@nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Puhelinnumero: TTY dial 711 800-411-1222
- Sähköposti: ccopr@nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Yksilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:
- Miehet 18-75-vuotiaat
- CGD vahvistettu DHR:llä ja gp91phox-puutosalatyypillä vahvistettu proteiinianalyysillä ja/tai geneettisellä sekvensoinnilla
- Hänellä on kotona lääkäri seurantaa varten
- Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus
Miehet, jotka harjoittavat toimintaa, joka voi johtaa raskauteen, suostuvat käyttämään ehkäisyä harjoittaessaan seksuaalista toimintaa, joka voi johtaa raskauteen. Ehkäisyä on käytettävä seulonnasta 3 kuukauden ajan gp91-Grans-infuusion jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:
- Hormonaalinen ehkäisy
- Miesten tai naisten kondomi
POISTAMISKRITEERIT:
Henkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta:
Todisteet keskivaikeista tai vaikeista systeemisistä infektioista, jotka on määritelty jollakin seuraavista:
- Kuume >=39 (ääretön) C 3 päivän sisällä hoidosta.
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >12 000/mikrolitra seulonnassa (joillakin CGD-potilailla voi kroonisesti olla ANC korkeampi kuin normaaliarvon yläraja eikä heillä ole systeemistä infektiota).
- Standardi kliininen diagnoosi (millä tahansa kuvantamistekniikalla) keuhkokuumeesta, maksapaiseesta tai muusta syväkudospaiseesta (muut kuin krooniset peräaukon halkeamat tai fisteli tai pinnalliset iho- tai ihonalaiset infektiot, jotka ovat sallittuja tässä tutkimuksessa) seulonnassa.
- Positiivinen veriviljely 2 viikon sisällä hoidosta.
- Suuriannoksisen steroidiannoksen, joka vastaa >1 mg/kg/vrk prednisonia, vastaanotto 30 päivän kuluessa seulonnasta. Suuri prosenttiosuus CGD-potilaista, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus, saa ylläpitoprednisonia > 0,5 mg/kg/vrk.
- Nykyinen tai historiallinen vaiheen 4 krooninen munuaissairaus tai arvioitu glomerulusten suodatusnopeus
[eGFR]
- Epästabiili diabetes mellitus, hemoglobiini A1c > 7,0 % ja seerumin paastoglukoosi > 200 mg/dl seulonnassa.
- Nykyinen tai historiallinen sydämen vajaatoiminnan vaihe D American College of Cardiology Foundationin/American Heart Associationin ohjeiden mukaisesti.
- Aiemmat rytmihäiriöt, jotka ovat oireellisia ja joiden katsotaan olevan kliinisesti vaarallisia osallistua NIH CC:n kardiologiseen konsultaatioon.
- Nykyinen tai aiemmat invasiiviset syövät, jotka vaativat kemoterapiaa 5 vuoden sisällä seulonnasta.
- Todisteet virtsatietulehduksesta seulonnassa.
- Todisteet streptokokki-nielutulehduksesta seulonnassa.
- Aktiiviset B-, C- tai HIV-infektiot seulonnassa.
- Epästabiili verenpainetauti, joka edellyttää uusien verenpainelääkkeiden lisäämistä 2 viikon sisällä seulonnasta.
- Munuaisten vajaatoiminta, joka on epävakaa, seerumin kreatiniini > 3,0 mg/dl ja nousee.
- Seerumin transaminaasit ja bilirubiini, jotka ovat >3 (SqrRoot) normaalin ylärajaa.
- Elektrokardiogrammin poikkeavuudet, jotka viittaavat akuuttiin sydänlihasvaurioon tai rytmihäiriöihin, joihin liittyy anestesiariskiä seulonnassa.
- Anemia hemoglobiinin kanssa
- Trombosytopenia (verihiutaleet
- Syvä trombosytopenia (verihiutaleiden määrä
- Epänormaalit protrombiiniajan/osittaisen tromboplastiiniajan (PT/PTT) arvot, jotka ovat NIH CC:ssä hyväksyttyjen rajojen ulkopuolella ja joita ei ole korjattu tai joiden ei voida katsoa johtuvan lupus-antikoagulantin läsnäolosta (yleensä CGD-potilailla).
- Perinnöllinen verenvuotohäiriö, joka estää linjan asettamisen.
- Vaikea hapesta riippuvainen keuhkosairaus, joka lisää riskiä toimenpiteistä, jotka saattavat vaatia sedaatiota.
- Alkoholin tai laittomien huumeiden väärinkäytön tai -riippuvuuden historia tai nykyinen näyttö.
- Osallistuminen kliiniseen protokollaan, johon sisältyy interventio, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa tämänhetkisen tutkimuksen tuloksiin.
Aiheet valitaan tasapuolisesti saatavilla olevasta mahdollisesti kelpoisuusehdot täyttävien henkilöiden joukosta ottamatta huomioon sellaisia tekijöitä kuin sukupuoli, rotu, etninen tausta, sosioekonominen asema jne. ikää ja sukupuolta lukuun ottamatta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Gp91-Gransin IV-infuusio annoksella K: 1e6 solua/kg
Aikuiset CGD-potilaat, joilla ei ole systeemistä infektiota, osallistuvat annoksen korotuskokeeseen, jossa pyritään tunnistamaan tehokkain mutta turvallisin tutkimusaineen annos.
Ilmoittautuneille koehenkilöille annetaan 1 annos tutkimusainetta annoksella K, ja annoksen turvallisuus määritetään.
|
Aikuiset, joilla on gp91phox-puutos CGD ilman systeemistä infektiota, osallistuvat annoksen korotuskokeeseen gp91 Grans IV -infuusion MTD:n (tehokkain mutta turvallisin annos) tunnistamiseksi.
|
|
Kokeellinen: Gp91-Gransin IV-infuusio annoksella K+1:1e7 soluja/kg
Aikuiset CGD-potilaat, joilla ei ole systeemistä infektiota, osallistuvat annoksen korotuskokeeseen, jossa pyritään tunnistamaan tehokkain mutta turvallisin tutkimusaineen annos.
Mukaan otetut koehenkilöt saavat yhden annoksen tutkimusainetta annoksella K+1, ja annoksen turvallisuus määritetään.
|
Aikuiset, joilla on gp91phox-puutos CGD ilman systeemistä infektiota, osallistuvat annoksen korotuskokeeseen gp91 Grans IV -infuusion MTD:n (tehokkain mutta turvallisin annos) tunnistamiseksi.
|
|
Kokeellinen: Gp91-Gransin IV-infuusio annoksella K+2: 1-5e8 solua/kg
Aikuiset CGD-potilaat, joilla ei ole systeemistä infektiota, osallistuvat annoksen korotuskokeeseen, jossa pyritään tunnistamaan tehokkain mutta turvallisin tutkimusaineen annos.
Ilmoittautuneille koehenkilöille annetaan 1 annos tutkimusainetta annoksella K+2, ja annoksen turvallisuus määritetään.
|
Aikuiset, joilla on gp91phox-puutos CGD ilman systeemistä infektiota, osallistuvat annoksen korotuskokeeseen gp91 Grans IV -infuusion MTD:n (tehokkain mutta turvallisin annos) tunnistamiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toteutettavuus: Infuusioiden gp91-Gransin rekrytointi, käyttöönotto ja valmistus.
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Selvitä gp91-Grans-infuusion toteutettavuus.
|
3 kuukautta
|
|
MTD:n määritys AE-asteen perusteella. MTD määritellään korkeimmaksi annostasoksi, joka ei aiheuta samoja asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia kolmella tai useammalla potilaalla
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Määritä MTD antoa varten.
|
3 kuukautta
|
|
Turvallisuus: Tutkimusaineeseen liittyvien 3. asteen tai sitä suurempien haittatapahtumien tai vakavien haittatapahtumien esiintymistiheys
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Selvitä gp91-Grans-infuusion turvallisuus.
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä verenkierrossa olevien dihydrorodamiini (DHR) -positiivisten granulosyyttien prosenttiosuus tutkimusaineen infuusion jälkeen.
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Arvioi gp91-Gransin tehokkuus NADPH-oksidaasin palauttamisessa
|
3 kuukautta
|
|
Verenkierron DHR+-granulosyyttien sarjamittaus ääreisverestä 3. päivään tutkimusaineen infuusion tai DHR+-granulosyyttien häviämisen jälkeen.
Aikaikkuna: 3 päivää
|
Määritä gp91-Gransin kinetiikka.
|
3 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Marciano BE, Allen ES, Conry-Cantilena C, Kristosturyan E, Klein HG, Fleisher TA, Holland SM, Malech HL, Rosenzweig SD. Granulocyte transfusions in patients with chronic granulomatous disease and refractory infections: The NIH experience. J Allergy Clin Immunol. 2017 Aug;140(2):622-625. doi: 10.1016/j.jaci.2017.02.026. Epub 2017 Mar 22.
- Stroncek DF, Leonard K, Eiber G, Malech HL, Gallin JI, Leitman SF. Alloimmunization after granulocyte transfusions. Transfusion. 1996 Nov-Dec;36(11-12):1009-15. doi: 10.1046/j.1537-2995.1996.36111297091747.x.
- Heim KF, Fleisher TA, Stroncek DF, Holland SM, Gallin JI, Malech HL, Leitman SF. The relationship between alloimmunization and posttransfusion granulocyte survival: experience in a chronic granulomatous disease cohort. Transfusion. 2011 Jun;51(6):1154-62. doi: 10.1111/j.1537-2995.2010.02993.x. Epub 2010 Dec 22.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Sairauden ominaisuudet
- Hematologiset sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Leukosyyttihäiriöt
- Fagosyyttien bakterisidinen toimintahäiriö
- Krooninen sairaus
- Granulooma
- Granulomatoottinen sairaus, krooninen
Muut tutkimustunnusnumerot
- 220001
- 22-I-0001
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Krooninen granulomatoottinen sairaus
-
Jules Bordet InstituteMacopharma; Belgian Hematological SocietyRekrytointiRefractory Chronic Graft versus Host Disease (cGVHD)Belgia