Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Изучение влияния эстрадиола на нервную и молекулярную реакцию на вознаграждение (PEEPS)

28 апреля 2026 г. обновлено: University of North Carolina, Chapel Hill

Изучение влияния эстрадиола на нервную и молекулярную реакцию на вознаграждение при ангедонии и психозе в перименопаузальном периоде

В этом предложении будет изучено влияние введения эстрадиола на ангедонию в перименопаузе (PO) и симптомы психоза, а также на функцию мозга с использованием одновременной позитронно-эмиссионной томографии и функциональной магнитно-резонансной томографии (ПЭТ-МР).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Переход к менопаузе («перименопауза») характеризуется повышенным риском возникновения новых депрессий и психозов. Наша работа и работа других продемонстрировали, что заметным симптомом депрессии перименопаузального возраста (ПМ) является ангедония, которая в значительной степени способствует дистрессу и функциональным нарушениям. Кроме того, в этот период может увеличиться частота психозов у ​​женщин. Снижение или низкий уровень эстрадиола, особенно в поздней перименопаузе, может играть роль в патогенезе ангедонии и психоза при полиомиелите через воздействие на мезолимбическую схему вознаграждения мозга и нейротрансмиссию дофамина (DA). Доклинические данные показали, что эстрадиол модулирует дофаминовые системы и поведение, связанное с вознаграждением, а отмена эстрадиола вызывает потерю дофаминергических функций. В то время как терапия эстрогенами показала преимущества в снижении настроения и психотических симптомов у женщин в перименопаузе, ни в одном исследовании не изучались нервные механизмы, лежащие в основе таких эффектов, в трансдиагностической выборке.

В этом проекте будет изучено влияние введения эстрадиола на ангедонию и психоз в перименопаузе (PO) с использованием одновременной позитронно-эмиссионной томографии и функциональной магнитно-резонансной томографии (ПЭТ-МР). Предварительные данные, представленные здесь, демонстрируют, что ангедония связана со снижением высвобождения дофамина в стриарном теле в ответ на использование ПЭТ с антагонистом дофаминовых рецепторов D2/D3 [11C]раклопридом; ангедония и психоз характеризуются изменением активации полосатого тела на вознаграждение с помощью фМРТ; эстрадиол влияет на нервные реакции на вознаграждение при ангедонии PO и психозе PO; а эстрадиол улучшает ангедонию PO и психоз PO. В этом проекте предлагается расширить эти направления исследований, используя одновременную ПЭТ-МР для изучения влияния трансдермального эстрадиола, вводимого в качестве механистического зонда, на пероральную ангедонию и пероральный психоз в трансдиагностической выборке женщин с использованием двойного слепого межгруппового плацебо. -управляемая конструкция. Этот образец будет обогащен ангедонией (т. е. по крайней мере легкой ангедонией). Хотя ангедония и психоз будут анализироваться по измерениям, наша стратегия отбора и стратификации гарантирует, что диапазон тяжести симптомов (ангедония от легкой до умеренной или высокой PO; психоз от отсутствия до легкой или умеренной PO) будет одинаково сбалансирован и рандомизирован для каждого из них. экспериментальная группа (эстрадиол или плацебо). Наша центральная гипотеза состоит в том, что мезолимбическая дофаминовая система нарушается при ангедонии и психозах, что введение эстрадиола нормализует нейронные реакции на вознаграждение (измерено с помощью фМРТ) и функционирование стриарного дофамина (измерено с помощью ПЭТ), и что степень изменения в стриарном функционировании будет связано со степенью изменения ПО при ангедонии и ПО при психозе.

Конкретная цель 1 (исходные связи между ангедонией PO, психозом PO и ПЭТ-МР): охарактеризовать на исходном уровне ассоциации между ангедонией PO и психозом PO, тяжестью симптомов и связанной с вознаграждением активацией полосатого тела, измеренной с помощью фМРТ, а также тонической и фазической активностью DA в полосатом теле. измерено с помощью [11C]раклоприда ПЭТ.

Конкретная цель 2 (влияние эстрадиола на пероральную ангедонию и ПЭТ-МР): определить эффекты эстрадиола (по сравнению с плацебо) на ангедонию при приеме внутрь и изменения показателей ПЭТ-МР, связанных с обработкой вознаграждения.

Конкретная цель 3 (влияние эстрадиола на психоз PO и ПЭТ-МР): определить эффекты эстрадиола (по сравнению с плацебо) на психоз PO и изменения в показателях PET-MR, связанных с обработкой вознаграждения.

Этот проект улучшит наше понимание пероральной ангедонии и психоза, а также механизмов действия эффекта эстрадиола на пероральную ангедонию и психоз. Это исследование предоставит новые механистические конечные точки для оценки новых методов лечения ангедонии и психоза PO, которые нацелены на мезолимбическую систему DA.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

103

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Kathryn G Gibson, BS
  • Номер телефона: 919-966-5243
  • Электронная почта: kathryn_gibson@med.unc.edu

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Laura C Lundegard, BA
  • Номер телефона: 919-966-5243
  • Электронная почта: laura_lundegard@med.unc.edu

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27514
        • Рекрутинг
        • University of North Carolina at Chapel Hill
        • Контакт:
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 45 лет до 55 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия
  • Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования, образ жизни и доступность на время исследования
  • Женщины в возрасте 44-55 лет, не получающие медикаментозное лечение в перименопаузе, у которых ≥ 2 пропущенных менструальных циклов, аменорея ≥ 60 дней, что соответствует позднему переходу к менопаузе (Семинар по стадиям репродуктивного старения (STRAW стадия -1).
  • Симптомы ангедонии или психоза, начавшиеся в период нарушения менструального цикла.
  • Оценка серьезности клинической шкалы общего впечатления (CGI-S) > 3 для подтверждения клинического нарушения образца.
  • Критерии включения и стратификация тяжести ангедонии: все участники будут иметь > 20 баллов по шкале удовольствия Снейта-Гамильтона (SHAPS), что соответствует результатам исследования NIMH Fast-Fail для расстройств настроения и тревожных расстройств, что соответствует клинически ухудшающейся ангедонии.
  • Критерии включения и стратификация тяжести психоза: Участники будут разделены на группы в соответствии с баллами по психотической подшкале Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS).
  • Готовность придерживаться режима эстрадиола

Критерий исключения:

  • Беременность; аллергия на какие-либо активные или неактивные ингредиенты пластыря Climara® или Prometrium®.
  • ИМТ < 18 или > 35 кг/м^2
  • Хроническая нерегулярность менструального цикла в анамнезе, то есть > 1 года без менструаций
  • Противопоказания к магнитно-резонансной томографии: металл в теле, стоматологические работы, кроме пломб или золота, татуировки, металлические травмы, любые другие имплантаты, если они не на 100% пластиковые.
  • Противоречия ПЭТ: участие в более чем 1 исследовании за последние 12 месяцев, которое включало ионизирующее излучение, превышающее 3 бэр на все тело (например, ПЭТ, КТ). Стандартная визуализация не является исключением.
  • Применение психотропных или гормональных препаратов.
  • Психические заболевания в анамнезе за 2 года до наступления перименопаузы.
  • История хронических, рецидивирующих расстройств настроения или психотических расстройств (т. е. более одного эпизода настроения, не связанного с репродуктивной функцией, до эпизода перименопаузального индекса).
  • История эпизодов настроения, требующих госпитализации.
  • Текущая мания;
  • Эпизод(ы) депрессии в течение 2 лет после включения, не связанный с переходом в менопаузу;
  • История попыток самоубийства в течение последнего года или текущие активные суицидальные мысли с намерением и планом.
  • Неврологические состояния (например, судороги или ЧМТ в анамнезе)
  • Лечение стимуляцией мозга в течение последних шести месяцев.
  • эндометриоз;
  • Родственница первой степени родства с пременопаузальным раком молочной железы или раком молочной железы с обеими молочными железами или несколькими членами семьи (более трех родственников) с постменопаузальным раком молочной железы.
  • Текущее использование лекарств (например, текущие психотропные средства, текущие антигипертензивные средства, текущие статины, текущие гормональные препараты или частое использование противовоспалительных средств (> 10 раз в месяц)). Женщинам будет разрешено зарегистрироваться, которые принимают лекарства без известных эффектов настроения (например, стабильная заместительная терапия гормонами щитовидной железы и эпизодическое (< 5 раз в месяц) применение Амбиена*;
  • Беременные, кормящие грудью или пытающиеся забеременеть;
  • Последняя менструация более чем за 12 месяцев до регистрации;
  • Недиагностированные вагинальные кровотечения в анамнезе;
  • Недиагностированное увеличение яичников;
  • Синдром поликистоза яичников;
  • История рака молочной железы или яичников;
  • Родственница первой степени родства с раком яичников;
  • Аномальные результаты обследования груди у поставщика услуг и/или маммографии;
  • Известный носитель мутации BRCA1 или 2;
  • порфирия;
  • Злокачественная меланома;
  • болезнь Ходжкина;
  • Рецидивирующие мигренозные головные боли, которым предшествует аура;
  • Заболевания желчного пузыря или поджелудочной железы**;
  • Болезнь сердца или почек**;
  • Болезнь печени;
  • цереброваскулярная болезнь (инсульт);
  • Родственник первой степени родства с инфарктом или инсультом в анамнезе;
  • Текущее употребление никотина;
  • Самооценка клаустрофобии

  • аллергия на арахис

    • все заявленные рецептурные препараты будут проверены и одобрены врачом-исследователем до включения участника;

      • участникам будет предоставлена ​​возможность описать эти условия в онлайн-опросе. Зарегистрированные состояния, которые являются острыми по своей природе и/или доброкачественными, будут рассмотрены врачом-исследователем, и решение об исключении будет приниматься в каждом конкретном случае. Все хронические состояния будут исключены. Для тех, где считается, что исключение не применяется, первичные анализы не будут затронуты, но будут проведены поисковые анализы, исключающие этих лиц.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с ангедонией от легкой до умеренной степени + психоз от отсутствия до легкой степени, активная группа
Участникам будет случайным образом назначено принимать 100 мкг/день трансдермального эстрадиола в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя комбинированного приема 100 мкг/день трансдермального эстрадиола и 200 мг/день прогестерона.
Лекарство: Трансдермальный эстрадиол
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального пластыря с эстрадиолом (100 мкг/день) в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Климара
Лекарство: Микронизированный прогестерон
Участники получат дополнительную неделю микронизированного прогестерона (200 мг / день) в конце исследования, чтобы ускорить менструацию.
Другие имена:
  • Прометриум
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с ангедонией от легкой до умеренной степени + психоз от отсутствия до легкой степени, группа плацебо
Участники будут случайным образом распределены для получения соответствующего пластыря-плацебо на 3 недели.
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Лекарство: Соответствующий пластырь плацебо
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального плацебо-пластыря, соответствующего эстрадиолу, в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Плацебо
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с ангедонией легкой и средней степени тяжести + умеренный психоз, активная группа
Участникам будет случайным образом назначено принимать 100 мкг/день трансдермального эстрадиола в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя комбинированного приема 100 мкг/день трансдермального эстрадиола и 200 мг/день прогестерона.
Лекарство: Трансдермальный эстрадиол
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального пластыря с эстрадиолом (100 мкг/день) в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Климара
Лекарство: Микронизированный прогестерон
Участники получат дополнительную неделю микронизированного прогестерона (200 мг / день) в конце исследования, чтобы ускорить менструацию.
Другие имена:
  • Прометриум
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с ангедонией от легкой до умеренной степени + умеренный психоз, группа плацебо
Участники будут случайным образом распределены для получения соответствующего пластыря-плацебо на 3 недели.
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Лекарство: Соответствующий пластырь плацебо
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального плацебо-пластыря, соответствующего эстрадиолу, в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Плацебо
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с высокой ангедонией + психоз от отсутствия до легкой степени, активная группа
Участникам будет случайным образом назначено принимать 100 мкг/день трансдермального эстрадиола в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя комбинированного приема 100 мкг/день трансдермального эстрадиола и 200 мг/день прогестерона.
Лекарство: Трансдермальный эстрадиол
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального пластыря с эстрадиолом (100 мкг/день) в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Климара
Лекарство: Микронизированный прогестерон
Участники получат дополнительную неделю микронизированного прогестерона (200 мг / день) в конце исследования, чтобы ускорить менструацию.
Другие имена:
  • Прометриум
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с высокой ангедонией + психоз от отсутствия до легкой степени, группа плацебо
Участники будут случайным образом распределены для получения соответствующего пластыря-плацебо на 3 недели.
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Лекарство: Соответствующий пластырь плацебо
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального плацебо-пластыря, соответствующего эстрадиолу, в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Плацебо
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с высокой ангедонией + умеренный психоз, активная группа
Участникам будет случайным образом назначено принимать 100 мкг/день трансдермального эстрадиола в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя комбинированного приема 100 мкг/день трансдермального эстрадиола и 200 мг/день прогестерона.
Лекарство: Трансдермальный эстрадиол
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального пластыря с эстрадиолом (100 мкг/день) в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Климара
Лекарство: Микронизированный прогестерон
Участники получат дополнительную неделю микронизированного прогестерона (200 мг / день) в конце исследования, чтобы ускорить менструацию.
Другие имена:
  • Прометриум
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Экспериментальный: Женщины в перименопаузе с высокой ангедонией + умеренный психоз, группа плацебо
Участники будут случайным образом распределены для получения соответствующего пластыря-плацебо на 3 недели.
Лекарство: Раклоприд C11
Все участники получат два ПЭТ-МР сканирования с использованием [11C]раклоприда IV в качестве индикатора. Первое сканирование будет проводиться на исходном уровне, а второе — после лечения через 3 недели.
Другие имена:
  • [C11]Раклоприд
Лекарство: Соответствующий пластырь плацебо
Участники будут рандомизированы для получения трансдермального плацебо-пластыря, соответствующего эстрадиолу, в течение 3 недель.
Другие имена:
  • Плацебо

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения в полосатой активации между группами во время задачи MID
Временное ограничение: От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)
Охарактеризовать активацию полосатого тела, связанную с вознаграждением, измеренную с помощью фМРТ, с использованием задачи «Задержка денежного поощрения» (MID), чтобы выявить реакции, зависящие от уровня кислорода в крови (BOLD). Во время выполнения задачи MID участники реагируют на «выигрышные» испытания, нажимая кнопку на кнопке в МРТ как можно быстрее, когда видят цель. Реактивность измеряется путем изучения изменения ответа участника, зависящего от уровня кислорода в крови (ЖИРНЫЙ) на выигрышные испытания по сравнению с невыигрышными испытаниями. Затем сравнивают реактивность двух групп.
От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения в симптомах психоза PO после введения эстрадиола с использованием BPRS
Временное ограничение: От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)
Определите эффекты эстрадиола (по сравнению с плацебо) на симптомы психоза PO с использованием Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS). BPRS представляет собой оценку психоза, состоящую из 18 пунктов, которая оценивает тяжесть психотических симптомов. Лица с психотической большой депрессией обычно имеют 7–11 баллов по субшкале положительных симптомов BPRS, а 6 баллов лучше всего отличают психотический БДР от непсихотического БДР.
От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)
Изменения PO ангедонии после введения эстрадиола с помощью SHAPS
Временное ограничение: От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)
Определите эффекты эстрадиола (по сравнению с плацебо) на симптомы пероральной ангедонии с использованием шкалы удовольствия Снейта-Гамильтона (SHAPS). SHAPS — это шкала самооценки ангедонии из 14 пунктов. Пункты состоят из утверждений, которые участники оценивают как «полностью не согласен» (1), «не согласен» (2), «согласен» (3) или «полностью согласен» (4). Наименьший возможный балл — 14, максимально возможный — 56 (наибольшая ангедония).
От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)
Изменение фазового высвобождения DA в полосатом теле и фонового тона DA в соответствии с вознаграждением, измеренное с помощью [11C]раклоприда ПЭТ с использованием задачи Monetary Incentive Delay (MID).
Временное ограничение: От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)
Обязательные потенциальные изменения в связи с выпуском DA и конкуренцией будут определяться с использованием динамической модели занятости. Мы будем использовать базовый несмещаемый потенциал связывания (BPND) и изменение BPND после начала задачи (ΔBPND%), чтобы определить различия между группами с точки зрения исходного (тонического) состояния и состояния активации (фазового).
От исходного уровня (неделя 3) до конечной точки (неделя 7)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of North Carolina, Chapel Hill

Соавторы

National Institute of Mental Health (NIMH)

Следователи

  • Главный следователь: Crystal E Schiller, PhD, UNC School of Medicine - Department of Psychiatry
  • Главный следователь: Gabriel Dichter, PhD, UNC School of Medicine - CIDD

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

20 апреля 2022 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

7 марта 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

7 марта 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

16 марта 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

29 апреля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

28 апреля 2026 г.

Последняя проверка

1 апреля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 21-2230
  • R01MH128238-01 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Обезличенные индивидуальные данные, подтверждающие результаты, будут предоставляться через 18–24 месяца после публикации при условии, что исследователь, предлагающий использовать данные, получил одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB), Независимого комитета по этике (IEC) или Совета по этике исследований (REB). ), если применимо, и заключает соглашение об использовании/обмене данными с UNC.

Сроки обмена IPD

Обезличенные индивидуальные данные, подтверждающие результаты, будут предоставляться через 18–24 месяца после публикации.

Критерии совместного доступа к IPD

Утверждение от IRB, IEC или REB, в зависимости от обстоятельств, и заключение соглашения об использовании/обмене данными с UNC.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • САП
  • АНАЛИТИЧЕСКИЙ_КОД

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться