Испытание фазы II для изучения повторного лечения нирапарибом и анлотинибом у пациентов с чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников, ранее получавших PARPi (t)

Критерии включения:

• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Пациентки женского пола в возрасте ≥18 лет с гистологически диагностированным рецидивирующим серозным или эндометриоидным эпителиальным раком яичников высокой степени злокачественности (включая первичный рак брюшины и/или маточной трубы) с чувствительностью к препаратам платины.
• Статус мутации BRCA известен.
• Пациенты должны пройти одну предшествующую терапию PARPi, терапия PARPi включает любое средство (включая нирапариб), используемое в условиях поддерживающей терапии, и продолжительность поддерживающей терапии ≥6 месяцев.
• Пациенты получили ≤3 линий химиотерапии, время между предпоследней линией платиносодержащей химиотерапии и последней платиносодержащей химиотерапией составляло > 6 мес. Например, если пациент получает химиотерапию неплатинового типа между предпоследней линией платиносодержащей химиотерапии и последней платиносодержащей химиотерапией, пациент будет иметь право на участие, если все критерии приемлемости соблюдены.
• Самый последний курс платиносодержащей химиотерапии должен был включать ≥4 циклов лечения, по мнению исследователя, в ответ (частичный или полный радиологический ответ) или может не иметь признаков заболевания (если перед операцией была проведена оптимальная циторедуктивная операция). химиотерапия).
• Пациенты должны иметь либо уровень СА-125 в пределах нормы, либо уровень СА-125 должен снижаться более чем на 90% во время химиотерапии последней линии и быть стабильным в течение как минимум 7 дней (т. е. отсутствие повышения > 15% от надира).
• Пациенты могли получать бевацизумаб в течение этого курса лечения. Допускается использование бевацизумаба в рамках более ранней линии терапии.
• Пациенты должны быть зарегистрированы в течение 8 недель после получения последней дозы химиотерапии (последняя доза — это день последней инфузии).
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥4 месяцев.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-2.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, определяемую следующим образом: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл; Тромбоциты ≥ 100 000/мкл; Гемоглобин ≥ 10 г/дл; креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта; Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ 1 x ВГН; Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤ 5 х ВГН
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче до получения первой дозы исследуемого препарата и готовность использовать адекватные средства контрацепции для предотвращения беременности или согласие на воздержание от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования, начиная с регистрации и до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; или женщины без потенциальной фертильности.
• Умение соблюдать протокол.
• Все нежелательные явления, вызванные химиотерапией, восстановились до уровня нежелательных явлений по Общей терминологии (CTCAE) 1-го или исходного уровня, за исключением стабильной сенсорной невропатии или выпадения волос ≤ CTCAE-класса 2.

Критерий исключения:

• Аллергия на активные или неактивные ингредиенты нирапариба или препараты с аналогичной химической структурой.
• Аллергия на активные или неактивные ингредиенты анлотиниба или препаратов с аналогичной химической структурой.
• Активные и неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Пациенты со сдавлением спинного мозга все еще могут быть рассмотрены, если они получили целевое лечение и имеют доказательства клинической стабильности заболевания в течение как минимум > 28 дней (контролируемые метастазы в головной мозг должны пройти лучевую терапию или химиотерапию по крайней мере за 1 месяц до включения в исследование; пациенты может не иметь новых симптомов, связанных с поражением головного мозга, или симптомов, указывающих на прогрессирование заболевания, и либо принимать стабильную дозу гормона, либо не нуждаться в приеме гормона).
• Обширное хирургическое вмешательство, выполненное в течение 3 недель до включения в исследование, или любые хирургические последствия, которые не исчезли после хирургического вмешательства или химиотерапии.
• Паллиативная лучевая терапия, охватывающая >20% костного мозга в течение 1 недели после первой дозы исследуемого препарата.
• Любая другая злокачественная опухоль, за исключением рака яичников, диагностированного в течение 2 лет до включения в исследование (за исключением полностью вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи).
• Текущий или предшествующий миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
• Другие тяжелые или неконтролируемые заболевания, включая, помимо прочего: неконтролируемую тошноту и рвоту, неспособность проглотить исследуемый препарат и любые желудочно-кишечные заболевания, которые могут препятствовать всасыванию и метаболизму препарата; Активные вирусные инфекции, такие как вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита В, вирус гепатита С и так далее; Неконтролируемые эпилептические припадки, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены или другие психические расстройства, которые могут повлиять на информированное согласие пациентов; Иммунодефицит (за исключением спленэктомии) или другие заболевания, которые, по мнению исследователей, могут подвергать пациентов токсичности высокого риска.
• Имеют риск или склонность к кровотечению и наличие тромбоза в анамнезе: кровотечение 2-й степени по CTCAE произошло в течение 3 месяцев до скрининга или кровотечение по CTCAE ≥ 3-й степени произошло в течение 3 месяцев до скрининга;
• Иметь в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения или подтвержденную склонность к кровотечениям в течение 6 месяцев до скрининга. например варикозное расширение вен пищевода с риском кровотечения, местный активный язвенный очаг или скрытая кровь в кале выше ++.
• Имеют активное кровотечение или коагуляционную дисфункцию, имеют риск кровотечения или проходят тромболитическую или антикоагулянтную терапию: необходима антикоагулянтная терапия варфарином или гепарином; Нужна длительная антитромбоцитарная терапия (например, аспирин, клопидогрел)
• Имели место случаи тромбоза или эмболии за последние 6 месяцев, например. нарушение мозгового кровообращения (в том числе транзиторная ишемическая атака головного мозга), тромбоэмболия легочной артерии.
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе: застойная сердечная недостаточность (ЗСН) 3/4 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Нестабильная стенокардия или впервые диагностированная стенокардия/инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до скрининга; Сердечная аритмия, несмотря на необходимость медикаментозного лечения (могут быть включены пациенты, принимающие блокаторы β-рецепторов или дигоксин); клапанный порок сердца CTCAE ≥ 2 степени; Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.)
• Следующие лабораторные показатели являются патологическими: гипонатриемия (сывороточный натрий < 130 ммоль/л); исходный уровень калия в сыворотке < 3,5 ммоль/л (добавки калия могут быть использованы для восстановления уровня калия в сыворотке выше этого уровня перед включением в исследование); дисфункция щитовидной железы, которая не может поддерживаться в норме, несмотря на медикаментозное лечение.
• Предыдущие/текущие заболевания и лечение или аномальные лабораторные индексы, которые мешают результатам исследования или участию во всем исследовании; или исследователь подтвердил непригодность для этого испытания; переливание тромбоцитов или эритроцитов в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты не должны быть беременными, кормящими грудью или ожидающими зачатия детей во время получения исследуемого лечения.
• Скорректированный интервал QT (QTc> 450 миллисекунд); если у пациентов есть удлинение интервала QTc из-за кардиостимулятора, подтвержденного исследователем, и нет другого сердечного заболевания, необходимо ли дальнейшее обсуждение включения с исследователем.