Исследование CART-ddBMCA при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе (iMMagine-1) (iMMagine-1)

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше и способность дать информированное согласие

2. Рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома, пролеченная как минимум 3 предшествующими схемами системной терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующие препараты (IMiDs) и анти-CD38-антитело, и рефрактерная к последней линии терапии. Для каждой линии требуется 2 последовательных цикла, за исключением случаев, когда наилучшей реакцией после 1 цикла было прогрессирование заболевания.

   а. Примечание. Критерии IMWG определяют рефрактерное заболевание как прогрессирование заболевания во время или в течение 60 дней после терапии. Примечание. Индукционная терапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее и с поддерживающей терапией или без нее считается единым режимом.

3. Документально подтвержденное измеримое заболевание, включающее хотя бы один или несколько из следующих критериев:

   1. Сывороточный М-белок ≥1,0 ​​г/дл
   2. М-белок в моче ≥200 мг/24 часа
   3. Вовлеченная свободная легкая цепь в сыворотке ≥10 мг/дл с аномальным отношением κ/λ (то есть >4:1 или <1:2)
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
5. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель

6. Адекватная функция органа определяется как:

   1. Насыщение кислородом (O2) ≥92% на комнатном воздухе
   2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45% по эхокардиограмме (ЭХО) или сканированию с множественным входом (MUGA)
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,0 ​​тыс./мкл, количество тромбоцитов (PLT) ≥50 тыс./мкл (ПРИМЕЧАНИЕ: переливание тромбоцитов не допускается в течение 14 дней; фактор роста нейпоген не допускается в течение 7 дней, нейласта в течение 14 дней)
   4. Клиренс креатинина ≥30 мл/мин и не на диализе
   5. Аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) <3 x верхняя граница нормы (ВГН)
   6. Общий билирубин <1,5 x ВГН (допускается 3-кратное ВГН при синдроме Жильбера)
   7. Тест протромбинового времени (PTT), протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) <1,5 x ULN, за исключением случаев, когда пациенты получают стабильную дозу антикоагулянта при тромбоэмболическом событии (пациенты с любым тромбоэмболическим инсультом в анамнезе; 2 (G2) или большее кровотечение в течение 60 дней исключаются)
7. Разрешение нежелательных явлений (НЯ) от любой предшествующей системной противоопухолевой терапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства до степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции G2 и сенсорной невропатии G2)
8. Участники мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью в течение 12 месяцев после приема дозы исследуемого препарата.
9. Желание соблюдать и быть в состоянии терпеть процедуры исследования, включая согласие на участие в отдельном долгосрочном последующем наблюдении за безопасностью продолжительностью до 15 лет в соответствии с руководством FDA.
10. Продукт лейкафереза ​​субъекта из немобилизованных клеток получен и принят на производственную площадку для обработки клеток

Критерий исключения:

1. Плазмоклеточный лейкоз или плазмоклеточный лейкоз в анамнезе

2. Лечение с помощью следующих методов лечения, как указано ниже

   1. Любое предшествующее системное лечение множественной миеломы в течение 14 дней до запланированного лейкафереза, если это не согласовано с медицинским наблюдателем.
   2. Получение высоких доз (например, >10 мг преднизолона или эквивалента) системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до лейкафереза
   3. Предшествующее лечение любой генной терапией или генно-модифицированной клеточной иммунной терапией
   4. Предварительная направленная терапия антигеном созревания В-клеток (BCMA)
   5. Аутологичная трансплантация стволовых клеток в течение 3 месяцев до лейкафереза ​​или любая предшествовавшая аллогенная трансплантация стволовых клеток
3. Пациенты с солитарными плазмоцитомами без признаков другого поддающегося измерению заболевания
4. Наличие в анамнезе аллергии или повышенной чувствительности к исследуемым компонентам препарата. Пациенты с тяжелой реакцией гиперчувствительности на диметилсульфоксид (ДМСО) в анамнезе.
5. Противопоказания к флударабину или циклофосфамиду

6. Тяжелые или неконтролируемые интеркуррентные заболевания или лабораторные отклонения, в том числе

   1. Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системного лечения (изолированная лихорадка сама по себе может не представлять собой активную инфекцию (например, связанную с заболеванием)
   2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
   3. Нестабильная стенокардия, аритмия или инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до скрининга
   4. Значительная легочная дисфункция
   5. Неконтролируемые тромбоэмболические явления или недавнее тяжелое кровотечение
   6. Любая история легочной эмболии (ТЭЛА) за последние 12 месяцев или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение трех месяцев после регистрации. Терапевтические дозы антикоагулянтов (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин, ингибиторы фактора Ха) разрешены при ТЭЛА/ТГВ в анамнезе, если более двенадцати и трех месяцев, соответственно, с момента включения в исследование должны быть в стабильной поддерживающей дозе.
   7. Аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии.

7. Серопозитивность на активную инфекцию гепатита В или С на момент скрининга или наличие ВИЧ-серопозитивности

   1. Субъекты с гепатитом В в анамнезе, но получившие противовирусную терапию и имеющие неопределяемую вирусную ДНК в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
   2. Субъекты, серопозитивные из-за вакцины против вируса гепатита В, без признаков или активной инфекции, подходят.
   3. Субъекты, у которых был гепатит С, но которые получали противовирусную терапию и у которых не обнаруживается вирусная РНК вируса гепатита С (ВГС) в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
8. Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием. ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты, которые не имеют симптомов, стабильны и ранее получали эффективное лечение заболевания ЦНС, могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским наблюдателем.
9. Любые признаки активной или предшествующей патологии ЦНС, включая эпилепсию, судороги, парезы, афазию, инсульт, субарахноидальное кровоизлияние или кровотечение в ЦНС, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, мозжечковую болезнь, болезнь Паркинсона, органический мозговой синдром или психоз в анамнезе.
10. Активное злокачественное новообразование, не связанное с миеломой, требующее лечения в течение последних 3 лет или не находящееся в полной ремиссии. Исключениями из этого критерия являются успешно вылеченные неметастатические базальноклеточные или плоскоклеточные карциномы кожи или рак предстательной железы, не требующий терапии. Другие подобные злокачественные состояния могут обсуждаться и разрешаться медицинским наблюдателем.
11. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины детородного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью
12. Субъекты с любым серьезным заболеванием, лабораторными отклонениями или психическим заболеванием, которые не позволяют субъекту участвовать в исследовании (или иметь полный доступ к медицинским записям), как написано, включая последующее наблюдение, интерпретацию данных или подвергают субъекта неприемлемому риску.