Бевацизумаб плюс Nab-паклитаксел и платина для иммунотерапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (BETTER)

Критерии включения:

1. Участники добровольно подписали форму информированного согласия.
2. Возраст участников от 18 до 75 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого от IIIB до IV стадии (согласно восьмому изданию Американского объединенного комитета по стадированию рака AJCC), который не поддается радикальному лечению.
4. Не допускаются чувствительные мутации EGFR, реаранжировка гена ALK и реаранжировка гена ROS1.
5. Прогрессирование после лечения первой линии, включающего ингибитор контрольных точек иммунного ответа (включая моноклональное антитело CTLA-4, моноклональное антитело PD-1/L1, монотерапию или комбинированную терапию, с химиотерапией или без нее). Если лечение первой линии прекращено из-за побочных эффектов, и пациенты не получали другого лечения до прогрессирования заболевания.
6. Для пациентов, которые ранее получали неоадъювантную и/или адъювантную терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (с химиотерапией или лучевой терапией или без них) с целью радикального лечения неметастатического заболевания, если лечение первой линии содержало ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (одинаковые или разные иммунные ингибиторы контрольных точек с неоадъювантными или адъювантными настройками), они также могут быть включены.
7. По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1. Если пациенты получали лучевую терапию, они могут быть включены только тогда, когда наблюдается прогрессирование заболевания ранее облученного поражения, и ранее облученное поражение не является единственным поражением.
8. Оценка ECOG PS: 0-1.
9. Расчетное время выживания составляет более 3 месяцев.
10. Результаты лабораторных исследований показали достаточную гематологию и функции конечных органов.
11. В исследование могут быть включены пациенты с бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС должны получать местное лечение и соответствовать следующим условиям перед включением в исследование: а) стабильное состояние в течение не менее 14 дней до включения в исследование с приемом стероидов и противосудорожных препаратов или без них; б) завершить лучевую терапию не менее чем за 14 дней до зачисления; в) С момента окончания лучевой терапии до фазы скрининга прогрессирования со стороны ЦНС обнаружено не было. Если местное лечение ЦНС проводится до включения в исследование, должно быть по крайней мере одно экстракраниальное измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1.
12. Женщины детородного возраста должны согласиться на использование противозачаточных средств (таких как внутриматочные спирали, противозачаточные средства или презервативы) в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования; В течение 7 дней до исследования тест на беременность в сыворотке или моче был отрицательным; некормящие пациенты; Мужчины должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания периода исследования.
13. Способность следить за исследованиями и последующими процедурами.

Критерий исключения:

1. Гистологически смешанный с мелкоклеточным или плоскоклеточным раком легкого.
2. Ранее получавшие антиангиогенные препараты (включая бевацизумаб, аротиниб, апатиниб и др.) и/или паклитаксел (включая паклитаксел, липосомы паклитаксела и наб-паклитаксел). Если паклитаксел используется в условиях адъювантной терапии, могут быть включены пациенты, у которых прогрессирование заболевания произошло через 6 месяцев после последней дозы паклитаксела.
3. Пациенты, у которых в течение 5 лет до включения в исследование была диагностирована вторичная первичная злокачественная опухоль, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, поверхностной опухоли мочевого пузыря [Ta, Tis и T1], базально- или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы после радикальной операции и карциномы протоков молочной железы in situ после радикальной операции.
4. Пациенты с лептоменингеальными метастазами или нелеченными симптоматическими или быстро прогрессирующими метастазами в ЦНС.
5. Непреодолимые токсические реакции СТСАЕ (5.0) степени 2 или выше, вызванные любым предшествующим лечением, за исключением выпадения волос, тошноты и рвоты.
6. При неконтролируемой боли, связанной с опухолью, пациенты, нуждающиеся в лечении анальгетиками, должны иметь стабильный план лечения анальгетиками при включении в исследование. При наличии симптоматических поражений, подходящих для паллиативной лучевой терапии (таких как метастазы в кости или метастатическое поражение нервов), лечение должно быть завершено до включения в исследование. Больной должен оправиться от последствий облучения. Для бессимптомных метастатических поражений, если исследователь полагает, что существует возможность дисфункции или непреодолимой боли (например, эпидуральные метастазы, в настоящее время не связанные со сдавлением спинного мозга), перед включением в исследование следует рассмотреть местное регионарное лечение.
7. Обширная операция, не связанная с диагностикой, была проведена в течение 4 недель до включения в исследование или предполагалась серьезная операция в течение периода исследования.
8. Серьезная инфекция в течение 4 недель до включения, включая, помимо прочего, инфекцию, бактериемию или тяжелую пневмонию, которая приводит к госпитализации, или любую активную инфекцию, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациентов.
9. Пациенты с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая:

(1) Пациенты с неудовлетворительным контролем артериального давления (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.), гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия; (2) Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего: ишемию миокарда или инфаркт миокарда выше I степени, аритмию (включая QTc ≥ 440 мс) и застойную сердечную недостаточность ≥ 2 степени (классификация NYHA); (3) Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция (≥ инфекция CTCAE степени 2); (4) иметь в анамнезе иммунодефицит, в том числе ВИЧ-инфекцию или другие приобретенные или врожденные иммунодефициты, или иметь в анамнезе трансплантацию органов; (5) неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот и перитонеальный выпот, требующий повторного дренирования (раз в месяц или чаще); (6) Плохой контроль диабета [глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л]; (7) рутинное исследование мочи показало, что содержание белка в моче было ≥++, и было подтверждено, что содержание белка в суточной моче превышает 1,0 Г; (8) Пациенты с судорогами, нуждающиеся в лечении; (9) Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН).

10. События артериовенозного тромбоза, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию в течение 6 месяцев до включения в исследование.

11. Кровохарканье ≥ 2 степени (определяется как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови каждый раз) в течение 3 месяцев до включения в исследование.

12. Склонность к кровотечениям или нарушения свертывания крови (т.е. без применения лечебных антикоагулянтов).

13. Опухолевая инфильтрация или прилегание к крупным кровеносным сосудам. 14. Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), абсцесса брюшной полости или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения в исследование.

15. Аспирин (> 325 мг/сут) или клопидогрел (> 75 мг/сут) применялись в настоящее время или недавно (за 10 дней до начала исследуемого лечения). Допускается профилактическое применение антикоагулянтов.

16. Активный туберкулез легких (ТБ) или субъекты с активной формой туберкулеза в анамнезе в течение ≤ 48 недель до включения в исследование, независимо от того, лечились они или нет.

17. Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организованной пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственной пневмонии, лучевой пневмонии, требующей лечения стероидами, или активной пневмонии с клиническими симптомами; Или другие умеренные или тяжелые заболевания легких, которые серьезно влияют на функцию легких.

18. Имеет историю злоупотребления психотропными веществами и не может бросить курить или имеет психические расстройства.

19. Известная история аллергии или гиперчувствительности к любому компоненту карбоплатина / цисплатина или бевацизумаба, и нет других альтернативных препаратов, разрешенных этим протоколом. Пациенты с известной аллергией на паклитаксел могут быть включены в исследование, если клиницисты решат, что можно использовать наб-паклитаксел.

20. Беременные или кормящие женщины. 21. По мнению исследователя, имеются сопутствующие заболевания, серьезно угрожающие безопасности пациента или влияющие на завершение исследования.