Израильский многоэтнический столетний проект (IMECP)

В развитых странах быстро растет число мужчин и женщин, достигающих преклонного возраста, а ожидаемая продолжительность жизни уже удвоилась с начала прошлого века. Параллельно с этим увеличивается доля тех, кто дожил до преклонного возраста без серьезных осложнений со здоровьем. Это явление привело к согласованным исследовательским усилиям, чтобы понять корреляты и механизмы увеличения продолжительности жизни человека и здорового старения. На протяжении десятилетий с точки зрения общественного здравоохранения подчеркивалось, что факторы окружающей среды и образа жизни оказывают благотворное влияние на здоровье и профилактику заболеваний среди населения в целом. Важные биологические выводы были сделаны путем изучения генетической основы долголетия и здорового старения, особенно среди людей, демонстрирующих благоприятный фенотип здорового старения. Эпигенетика, определяемая как наследуемые изменения функции генов или фенотипов при отсутствии изменений последовательности ДНК, произвела революцию в представлении о том, как генетика влияет на риск заболевания. Было показано, что эпигенетика связана с риском развития рака и аутоиммунными расстройствами. Более того, эпигенетические изменения в определенных участках, по-видимому, увеличиваются с возрастом, поэтому они могут служить показателями хронологического возраста. Этот фон привел нас к нашей центральной гипотезе о том, что: 1) эпигенетические изменения, связанные со здоровым старением, могут служить маркерами здоровой продолжительности жизни, и 2) эпигенетические изменения могут представлять собой один из центральных механизмов, с помощью которых старение предрасполагает к многим возрастным изменениям. сопутствующие заболевания и, следовательно, влияет на здоровое старение. Мы предлагаем проверить эти гипотезы в израильской многоэтнической когорте долгожителей (в которую входят все граждане Израиля старше 95 лет; по оценкам, 1 из 5000 населения). Мы будем систематически оценивать изменения геномного метилирования в трех основных подгруппах, которые обозначают три основных момента в продолжительности жизни человека: Возраст 60 ± 5 лет (ведущий возраст начала возрастных заболеваний, который также считается началом старости, возраст 80 ± 5 лет). 5 лет (средняя продолжительность жизни в западном мире) и возраст 100±5 лет (исключительная продолжительность жизни). Наши долгожители включают в себя 3 подгруппы: ВЫЖИВШИЕ: те, кто выживают и становятся долгожителями, несмотря на раннее начало когнитивных нарушений, функциональной инвалидности или основных возрастных заболеваний, таких как диабет, сосудистые заболевания или рак, в начале пожилого возраста, т.е. 60 ± 5 лет (таким образом, долгая продолжительность жизни, но короткая продолжительность здоровой жизни). ЗАДЕРЖИВАЮЩИЕ: те, у кого возрастные заболевания или когнитивная/физическая инвалидность развиваются намного позже, чем в контрольной популяции, то есть в возрасте 80 ± 5 лет вместо 60 лет (следовательно, имеют большую продолжительность здоровой жизни). ПЛУТНИКИ: те, у кого не развиваются возрастные заболевания или умственная/физическая инвалидность на протяжении всей жизни. Мы сравним эти группы со здоровым контролем без семейной истории долголетия в двух контрольных группах, а именно 60 ± 5 лет и 80 ± 5 лет, сравнив их с группами выживших и отсроченных соответственно. Мы предсказываем, что субъекты будут демонстрировать различия в метилировании в сайтах, отличающихся друг от друга, в отличие от здоровых субъектов.

Соответственно, предлагаемые нами цели:

1. Охарактеризовать когорту многоэтнических долгожителей Израиля (I-MECS).
2. Для скрининга, каталогизации и аннотирования вариантов метилирования эпигенома в пяти различных группах (a. Выжившие, б. Задержки, c. Доджерс, д. 60 ± 5 лет здорового контроля и e. 80 ± 5 лет здорового контроля).
3. Для проверки дифференциальных метилированных локусов путем ранжирования и определения приоритетов с использованием MassARRAY от Sequenom.
4. Исследовательская цель (зависит от времени и наличия финансирования) - Установить паттерны экспрессии с помощью qRT-PCR (полимеразная цепная реакция) светового циклера Roche эпигенетических локусов-кандидатов, определенных в целях 1, 2 и 3, а также конкретных генов (таких как гены метилтрансферазы дезоксирибонуклеиновой кислоты и опухолевых супрессоров) в клетках крови исходно обследованной популяции.

Чтобы проверить наши гипотезы, мы предлагаем использовать новый высокопроизводительный анализ метилирования всего генома, а именно HELPtag. Кроме того, мы будем использовать комбинацию эпигеномных ассоциативных исследований (EWAS), чтобы идентифицировать наиболее отличительные эпигенетические локусы, которые демонстрируют наибольшее дифференциальное метилирование. Затем мы выполним многолокусную проверку статуса метилирования, используя MassARRAY.