Персонализированная конъюгатная терапия антителами и лекарственными средствами на основе тестирования РНК и белков для лечения распространенных или метастатических солидных опухолей (испытание ADC MATCH по скринингу и лечению)

Критерии включения:

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ В ПРОТОКОЛ СКРИНИНГА:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную солидную опухоль, требующую лечения, и соответствовать одному из следующих критериев:

  • Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или которые не могут получать стандартную терапию, которая, как было доказано, увеличивает общую выживаемость (ОВ), будут иметь право на участие в программе, если будут соблюдены другие критерии отбора. Если пациент в настоящее время получает терапию без прогрессирования, врач должен оценить, что текущая терапия больше не приносит пользы пациенту или что пациент не переносит терапию. Пациенты могут пройти скрининг с помощью ADC MATCH, если они получают лечение первой линии и ожидается, что им потребуется изменение лечения в течение 3 месяцев, и ADC MATCH считается подходящей терапией следующей линии ИЛИ
  • Пациенты с заболеванием, для которого не существует стандартного лечения, которое, как было показано, продлевает выживаемость. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могут находиться на терапии на момент начала протокола скрининга, если пациент заинтересован в лечении на ADC MATCH после прогрессирования, и врач считает это целесообразным.
• Пациент должен пройти тестирование на РНК в соответствии с Законом об усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA). Пациенты с высокой экспрессией РНК TOI получат подтверждение экспрессии TOI с помощью анализа CLIA IHC в Онкологическом центре доктора медицины Андерсона (MDACC). Только пациенты с подтвержденной экспрессией белка TOI будут иметь право на включение в группу лечения. Также может быть выполнено ретроспективное подтверждение в другой центральной лаборатории.
• Пациенты должны быть готовы пройти обязательную биопсию опухоли перед лечением и во время лечения.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или нежелательных явлениях (AE) при использовании новых исследуемых препаратов (IND) Программы оценки терапии рака (CTEP), которые будут использоваться в исследовании у пациентов < 18 лет, дети исключены из исследования. эта учеба
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1 (Карновский ≥ 70%)
• Нет истории трансфузионной зависимости
• Отсутствие в анамнезе стойкой супрессии костного мозга (абсолютное число нейтрофилов ≥ 1500/мл и тромбоцитов ≥ 100 000/мл, что не связано с активной терапией; пациенты, которые в настоящее время получают супрессивную терапию костного мозга, могут пройти обследование для протокола скрининга, но не могут получать лечение каким-либо из методов лечения). когорты, если подавление костного мозга не будет отменено с помощью супрессивной терапии)
• Общий билирубин ≤ 1,5 институциональной верхней границы нормы (ВГН). Документированный синдром Жильбера допускается, если общий билирубин составляет ≤ 3 × ВГН.
• Аспартаттрансаминаза (сывороточная глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинтрансаминаза (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 × институциональная ВГН. Уровень трансаминаз до 5 × ВГН при наличии метастазов в печени не разрешается инициировать протокол скрининга, но разрешен для групп лечения.
• Креатинин ниже ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы, если не существуют данные, подтверждающие безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м^2
• У пациентов должен быть альбумин ≥ 3 г/дл.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
• У пациентов с признаками хронического вирусного гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемых агентов.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами заболеваний сердца или лечением кардиотоксическими агентами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны иметь класс 2B или выше.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови человека в протоколе скрининга.
• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что исследуемые агенты, а также другие терапевтические агенты, использованные в этом исследовании, известны тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование. , на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата (если иное не указано в разделе приемлемости протоколов групп лечения). Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии
• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ В КОГОРТЫ ЛЕЧЕНИЯ:
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге когорты лечения.
• Гемоглобин > 9,0 г/дл
• Лейкоциты ≥ 3000/мл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мл
• Пациент должен быть готов подписать форму согласия соответствующей группы лечения.
• КОГОРТА А КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны соответствовать всем критериям отбора, изложенным в протоколе скрининга ADC MATCH, на момент регистрации в когорте лечения А.

• У пациента должна быть высокая экспрессия белка Trop-2 (ИГХ 2+ или 3+), как это определено поправками к усовершенствованию клинической лаборатории Онкологического центра имени доктора медицинских наук Андерсона, анализ ИГХ.

  • Пациенты, у которых проведено ИГХ-тестирование Trop-2 без тестирования на РНК или у которых имеется экспрессия Trop-2 IHC 2 или 3+, но экспрессия Trop-2 не обнаружена при тестировании на РНК, не будут иметь право на участие в исследовании.
  • Пациенты, у которых есть экспрессия РНК Trop-2 и Trop-2 IHC 2+ или 3+ в другом тесте Trop-2 IHC, пройдут тестирование Trop-2 с помощью интегрального анализа MDACC IHC.
  • Пациенты, которые уже прошли тестирование на экспрессию РНК, демонстрирующее экспрессию РНК Троп-2, а также тестирование ИГХ на лабораторной платформе MDACC CLIA, будут иметь право на зачисление после рассмотрения результатов группой поддержки принятия решений в области прецизионной онкологии без необходимости повторять результаты ИГХ Троп-2, поскольку часть предварительного отбора. Пациенты, у которых был результат тестирования TROP2 2+, выполненный за пределами MDACC, должны будут пройти ИГХ-анализ MDACC TROP2 перед регистрацией.
• КОГОРТА Б КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны соответствовать всем критериям отбора, изложенным в протоколе скрининга ADC MATCH, на момент регистрации в когорте лечения B.
• У пациента должна быть высокая экспрессия белка нектина-4 (ИГХ 2+ или 3+), как определено поправками к усовершенствованию клинической лаборатории Онкологического центра имени доктора медицинских наук Андерсона, анализ ИГХ.
• КОГОРТА C КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны соответствовать всем критериям отбора, изложенным в протоколе скрининга ADC MATCH, на момент регистрации в когорте лечения C.

• У пациента должна быть экспрессия белка HER2 (ИГХ 2+ или 3+), как определено методом ИГХ Онкологического центра имени М.Д. Андерсона (MDACC).

  • Пациенты, прошедшие IHC-тестирование HER2 без тестирования РНК или имеющие экспрессию HER2 IHC 2 или 3+, но экспрессия HER2 не обнаружена при тестировании РНК, не будут иметь право на участие в исследовании.
  • Пациенты, у которых есть экспрессия РНК HER2 и HER2 IHC 3+ или 2+ в другом тесте HER2 IHC, пройдут тестирование HER2 с помощью интегрального анализа MDACC IHC.
  • Пациенты, которые уже прошли тестирование на экспрессию РНК, демонстрирующее экспрессию РНК HER2, а также ИГХ-тестирование на лабораторной платформе MDACC CLIA, будут иметь право на зачисление после рассмотрения результатов группой поддержки принятия решений в области прецизионной онкологии без необходимости повторять результаты ИГХ HER2 в рамках предварительного обследования. скрининг. Пациенты, у которых результат тестирования HER2 2+ был выполнен за пределами MDACC, должны будут пройти ИГХ-анализ MDACC HER2 перед регистрацией.
• Женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. Женщинам не следует кормить грудью в течение периода исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ПО ПРОТОКОЛУ ПРОВЕРКИ:
• Пациенты с гистологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого, тройным негативным раком молочной железы, уротелиальным раком, раком головы и шеи, гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, мелкоклеточным раком легкого или раком эндометрия.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга через 4 недели после терапии, направленной на центральную нервную систему, не выявила признаков прогрессирования.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая: (1) застойную сердечную недостаточность в анамнезе (класс Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения > 2), (2) любую историю нестабильной стенокардии, (3) инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев или (4) любую историю болезни. наджелудочковой аритмии или желудочковой аритмии, требующей лечения или вмешательства
• В анамнезе или наличие отклонений от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение.
• Активное или хроническое заболевание роговицы, включая, помимо прочего, синдром Шегрена, дистрофию роговицы Фукса (требующую лечения), трансплантацию роговицы в анамнезе, активный герпетический кератит и/или активные состояния глаз, требующие постоянного лечения/мониторинга, такие как влажное возрастное макулярное заболевание. дегенерация, требующая интравитреальных инъекций, активная диабетическая ретинопатия с отеком желтого пятна, наличие отека диска зрительного нерва и приобретенное монокулярное зрение.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ADC, использованными в исследовании.
• Интерстициальное заболевание легких или пневмонит в анамнезе, требующий стероидной терапии.
• Периферическая нейропатия 2 степени или выше

• Пациенты, которым требуется применение полных доз антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин. Низкомолекулярный гепарин разрешен для профилактического или терапевтического применения. Ингибиторы фактора X разрешены

  • Примечание. Варфарин нельзя начинать принимать во время участия в группах лечения. Прекращение приема антикоагулянтов для проведения биопсии должно быть стандартной операционной практикой для каждого учреждения.
• Беременные женщины исключены из исследования, поскольку исследуемые препараты являются исследуемыми или одобренными агентами с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск развития НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери любым из исследуемых препаратов, грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает любой из исследуемых препаратов.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ ЛЕЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь достаточную отмывку от предшествующей терапии на момент начала исследуемого лечения: через 4 недели после серьезного хирургического вмешательства; 4 недели после терапии на основе антител; 2 недели или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) от любой таргетной терапии или низкомолекулярной терапии; 3 недели или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) после химиотерапии или 6 недель в случае некоторых методов лечения (например, обширная лучевая терапия, митомицин С и нитромочевины); и 4 недели после лучевой терапии. Пациенты должны были получить не более 3 предшествующих линий химиотерапии. Подавление тестостерона в качестве поддерживающего лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы и подавление яичников у пациенток в пременопаузе с раком молочной железы, которые имеют поддерживающее лечение, а не противораковое лечение (с аналогами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), будет разрешено, если пациенты ранее получали это поддерживающее лечение. начиная исследование. Будет разрешено использование препаратов, модифицирующих кость (бисфосфонаты или деносумаб). Паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений разрешена, но наличие новых или ухудшающихся метастазов будет считаться прогрессирующим заболеванием. Если есть явные доказательства клинической пользы, исследуемое лечение можно продолжить через 2 недели после завершения паллиативной лучевой терапии поражений, которые не являются целевыми. Пациенты могут получать терапию во время скрининга когорты лечения.
• Пациенты, которые в настоящее время получают какой-либо другой исследуемый агент(ы)
• Получал системную терапию кортикостероидами в дозе > 20 мг/день, преднизолон или его эквивалент в течение 1 недели до цикла 1 день 1
• Пациенты, которые не выздоровели от НЯ из-за предшествующей противораковой терапии (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.
• При скорректированном интервале QT (QTc) по формуле Фридериции < 120 мс, > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин. Когда QTc по формуле Раутахарью составляет ≥ 120 мс, > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин.
• Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного применения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых средств.
• Получили живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до цикла 1 день 1. Зарегистрированные пациенты не должны получать живую вакцину во время исследования. Неживые вакцины против COVID будут допущены к исследованию, но рекомендуется избегать их использования в течение первого цикла лечения (за 3 дня до цикла 1, день 1 по цикл 2, день 3).
• Пациенты с неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Другие сопутствующие медицинские или психиатрические состояния, которые, по мнению исследователя, могут затруднить интерпретацию исследования или помешать завершению процедур исследования и последующим обследованиям.
• КОГОРТА А КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты с гистологически подтвержденным распространенным колоректальным раком
• Пациенты, получившие поддержку фактора роста в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
• Совместное применение сацитузумаба говитекана (IMMU-132) с ингибиторами UGT1A1 может увеличить системное воздействие активного метаболита SN-38. Ингибиторы UGT1A1 не следует назначать одновременно с сацитузумабом говитеканом (IMMU-132), если нет терапевтических альтернатив.
• До лечения ингибитором топоизомеразы 1
• Предварительное лечение ADC, нацеленным на Троп-2.
• Имеет активное хроническое воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) или перфорацию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение 6 месяцев после регистрации в когорте лечения А.
• КОГОРТА B КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты с гистологически подтвержденным распространенным раком молочной железы, раком легких, раком желудка, раком желудочно-пищеводного перехода или раком пищевода.
• Одновременный прием сильных ингибиторов или сильных индукторов цитохрома Р450 (CYP)3A4. Период вымывания составляет 2 недели до начала исследуемого лечения.
• Неконтролируемый сахарный диабет в анамнезе в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата. Неконтролируемый сахарный диабет определяется как уровень гемоглобина A1c ≥ 8% или гемоглобина A1c от 7 до < 8% с сопутствующими симптомами диабета (полиурией или полидипсией), которые не объясняются иным образом.
• Известный активный кератит или язвы роговицы. Пациентам с поверхностным точечным кератитом разрешено лечение, если заболевание проходит адекватное лечение.
• Известная гиперчувствительность к энфортумабу ведотину или любому вспомогательному веществу в лекарственной форме энфортумаба ведотина (включая гистидин, дигидрат трегалозы и полисорбат 20) или известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, вырабатываемым в клетках яичника китайского хомячка.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ КОГОРТЫ C:
• Пациенты с гистологически подтвержденным раком молочной железы, раком легких, колоректальным раком (КРР), раком желудка или раком поджелудочной железы.
• Предыдущее лечение ингибиторами топоизомеразы I в свободной форме или в виде других составов, а также ADC с полезными нагрузками ингибитора топоизомеразы I.
• Пациентам, получающим лечение хлорохином или гидроксихлорохином, не разрешается участвовать в исследовании, за исключением случаев, когда перед приемом первой дозы исследуемого препарата проходит период отмывки продолжительностью не менее 14 дней.
• Неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе, текущее ИЗЛ или подозрение на ИЗЛ, которое нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге
• Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (т. е. легочную эмболию в течение 3 месяцев после начала приема исследуемого препарата, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких, рестриктивную болезнь легких, плевральный выпот и т. д.)
• Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких во время скрининга.
• Предварительная пневмонэктомия
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%