Terapia personalizada de conjugado anticorpo-droga com base em testes de RNA e proteínas para o tratamento de tumores sólidos avançados ou metastáticos (The ADC MATCH Screening and Treatment Trial)

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO PROTOCOLO DE TRIAGEM:

• Os pacientes devem ter tumor sólido confirmado histologicamente que requer terapia e atender a um dos seguintes critérios:

  • Pacientes que progrediram ou não podem receber terapia padrão que demonstrou prolongar a sobrevida global (SG) serão elegíveis, se outros critérios de elegibilidade forem atendidos. Se o paciente estiver atualmente recebendo terapia sem progressão, o médico deve ter avaliado que a terapia atual não está mais beneficiando o paciente ou que o paciente não está tolerando a terapia. Os pacientes podem ser examinados no ADC MATCH se estiverem em tratamento de primeira linha e se espera que necessitem de uma mudança de tratamento dentro de 3 meses, e o ADC MATCH for considerado a terapia de próxima linha apropriada OU
  • Pacientes com doença para a qual não existe tratamento padrão que tenha demonstrado prolongar a OS NOTA: Os pacientes podem estar em terapia no momento do início do protocolo de triagem se o paciente estiver interessado no tratamento com ADC MATCH após a progressão, e o médico considerar isso apropriado
• O paciente deve ter sido submetido a testes de RNA em um ambiente do Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Pacientes com alta expressão de RNA TOI terão confirmação da expressão TOI pelo ensaio CLIA IHC no MD Anderson Cancer Center (MDACC). Somente pacientes com expressão confirmada da proteína TOI serão elegíveis para atribuição a uma coorte de tratamento. A confirmação retrospectiva em outro laboratório central também pode ser realizada
• Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais obrigatórias antes e durante o tratamento
• Os pacientes devem ter doença mensurável
• Idade ≥ 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis atualmente sobre o uso dos agentes de novos medicamentos investigacionais (IND) do Programa de Avaliação de Terapia do Câncer (CTEP) a serem usados ​​no estudo em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas do estudo. este estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Sem história de dependência transfusional
• Sem história de supressão persistente da medula óssea (contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mL e plaquetas ≥ 100.000/mL não atribuível à terapia ativa; pacientes atualmente em terapia supressora da medula óssea podem ser submetidos à avaliação para o protocolo de triagem, mas não podem ser tratados com nenhum dos tratamentos coortes, a menos que a supressão da medula óssea seja revertida com a terapia supressiva)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior institucional do normal (LSN). A síndrome de Gilbert documentada é permitida se a bilirrubina total for ≤ 3 × LSN
• Aspartato transaminase (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina transaminase (glutamato piruvato transaminase sérica [SGPT]) ≤ 2,5 × LSN institucional. Transaminases até 5 × LSN na presença de metástases hepáticas não são permitidas para iniciar o protocolo de triagem, mas são permitidas para as coortes de tratamento
• Creatinina ≤ LSN institucional OU taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional, a menos que existam dados que apoiem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2
• Os pacientes devem ter albumina ≥ 3 g/dL
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia dos agentes em investigação são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo no teste de gravidez com soro humano no protocolo de triagem
• Os efeitos dos medicamentos do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes em investigação, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo , durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo (a menos que indicado de outra forma na seção de elegibilidade dos protocolos de coorte de tratamento). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ADICIONAIS PARA COORTES DE TRATAMENTO:
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez na triagem da coorte de tratamento
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Leucócitos ≥ 3.000/mL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mL
• Plaquetas ≥ 100.000/mL
• O paciente deve estar disposto a assinar o formulário de consentimento da coorte de tratamento relevante
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DA COORTE A:
• Os pacientes devem cumprir todos os critérios de elegibilidade descritos no protocolo de triagem ADC MATCH no momento do registro da coorte A de tratamento

• O paciente deve ter alta expressão da proteína Trop-2 (IHC 2+ ou 3+), conforme determinado pelo ensaio IHC de Emendas de Melhoria do Laboratório Clínico do MD Anderson Cancer Center

  • Pacientes que realizarem testes de Trop-2 IHC sem teste de RNA ou que tiverem expressão de Trop-2 IHC 2 ou 3+, mas não tiverem expressão de Trop-2 detectada em testes de RNA não serão elegíveis para o estudo.
  • Pacientes que apresentam expressão de RNA Trop-2 e Trop-2 IHC 2+ ou 3+ em outro teste Trop-2 IHC serão submetidos ao teste Trop-2 com o ensaio MDACC IHC integral
  • Pacientes que já tenham testes de expressão de RNA demonstrando expressão de RNA Trop-2, bem como testes IHC na plataforma de laboratório MDACC CLIA serão elegíveis para inscrição após revisão dos resultados pela equipe de apoio à decisão em oncologia de precisão, sem ter que repetir os resultados Trop-2 IHC como parte da pré-seleção. Os pacientes que tiveram o resultado do teste TROP2 2+ realizado fora do MDACC terão que ser submetidos à análise MDACC TROP2 IHC antes da inscrição
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DA COORTE B:
• Os pacientes devem cumprir todos os critérios de elegibilidade descritos no protocolo de triagem ADC MATCH no momento do registro da coorte B de tratamento
• O paciente deve ter alta expressão da proteína Nectina-4 (IHC 2+ ou 3+), conforme determinado pelo ensaio IHC de Emendas de Melhoria do Laboratório Clínico do MD Anderson Cancer Center
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DA COORTE C:
• Os pacientes devem cumprir todos os critérios de elegibilidade descritos no protocolo de triagem ADC MATCH no momento do registro da coorte C de tratamento

• O paciente deve ter expressão da proteína HER2 (IHC 2+ ou 3+), conforme determinado pelo ensaio IHC do MD Anderson Cancer Center (MDACC)

  • Pacientes que realizarem testes de HER2 IHC sem teste de RNA ou que tiverem expressão de HER2 IHC 2 ou 3+, mas não tiverem expressão de HER2 detectada em testes de RNA não serão elegíveis para o estudo
  • Pacientes que apresentam expressão de RNA HER2 e HER2 IHC 3+ ou 2+ em outro teste HER2 IHC serão submetidos ao teste HER2 com o ensaio MDACC IHC integral
  • Pacientes que já tenham testes de expressão de RNA demonstrando expressão de RNA de HER2, bem como testes de IHC na plataforma de laboratório MDACC CLIA serão elegíveis para inscrição após revisão dos resultados pela equipe de Apoio à Decisão de Oncologia de Precisão, sem ter que repetir os resultados de HER2 IHC como parte do pré- triagem. Os pacientes que tiveram o resultado do teste HER2 2+ realizado fora do MDACC terão que ser submetidos à análise MDACC HER2 IHC antes da inscrição
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo. As mulheres não devem amamentar durante o período de tratamento do estudo e por 7 meses após a conclusão da administração do medicamento em estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO PROTOCOLO DE TRIAGEM:
• Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas documentado histologicamente, câncer de mama triplo negativo, câncer urotelial, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama com receptor hormonal positivo, câncer de pulmão de pequenas células ou câncer de endométrio
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea. Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central não mostrarem evidência de progressão
• Condição cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: (1) história de insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Health Association > 2), (2) qualquer história de angina instável, (3) infarto do miocárdio nos últimos 12 meses ou (4) qualquer história de arritmia supraventricular ou arritmia ventricular que requer tratamento ou intervenção
• História ou presença de eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, seja clinicamente significativo
• Distúrbio corneano ativo ou crônico incluindo, mas não limitado a, síndrome de Sjogren, distrofia corneana de Fuchs (que requer tratamento), história de transplante de córnea, ceratite herpética ativa e/ou condições oculares ativas que requerem tratamento/monitoramento contínuo, como mácula úmida relacionada à idade degeneração que requer injeções intravítreas, retinopatia diabética ativa com edema macular, presença de papiledema e visão monocular adquirida
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos ADCs utilizados no estudo
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite que requer terapia com esteróides
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior

• Pacientes que necessitam do uso de anticoagulantes derivados da cumarina em dose completa, como a varfarina. A heparina de baixo peso molecular é permitida para uso profilático ou terapêutico. Inibidores do fator X são permitidos

  • Nota: A varfarina não pode ser iniciada enquanto estiver inscrito nas coortes de tratamento. A interrupção da anticoagulação para biópsia deve ser feita de acordo com a prática operacional padrão do local
• As mulheres grávidas são excluídas do estudo porque os medicamentos do estudo são agentes experimentais ou aprovados com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com qualquer um dos medicamentos do estudo, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com qualquer um dos medicamentos do estudo.
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ADICIONAIS PARA COORTES DE TRATAMENTO:
• Os pacientes devem passar por uma eliminação adequada da terapia anterior no momento do início do tratamento do estudo: 4 semanas após a cirurgia de grande porte; 4 semanas da terapia baseada em anticorpos; 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) de qualquer terapia direcionada ou terapia de moléculas pequenas; 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) da quimioterapia ou 6 semanas no caso de certas terapias (por exemplo, radioterapia extensa, mitomicina C e nitrosoureias); e 4 semanas da radioterapia. Os pacientes não deveriam ter recebido mais do que 3 linhas anteriores de quimioterapia. A supressão de testosterona como tratamento de suporte para câncer de próstata resistente à castração e supressão ovariana em pacientes na pré-menopausa com câncer de mama que recebem tratamento de suporte e não tratamento anticancerígeno (com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante) será permitida se os pacientes estivessem fazendo esses tratamentos de suporte antes iniciando o estudo. Será permitido o uso de medicamentos modificadores ósseos (bifosfonatos ou denosumabe). A radioterapia paliativa de lesões não-alvo é permitida, mas a presença de metástases novas ou agravadas será considerada doença progressiva. Se houver evidência clara de benefício clínico, o tratamento do estudo pode ser continuado 2 semanas após a conclusão da radioterapia paliativa em lesões que não são alvo. Os pacientes podem estar em terapia durante a triagem da coorte de tratamento
• Pacientes que estão atualmente recebendo qualquer outro(s) agente(s) em investigação
• Recebeu terapia sistêmica com corticosteroides > 20 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 1 semana antes do ciclo 1 dia 1
• Pacientes que não se recuperaram de EAs devido a terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Quando o intervalo QT corrigido (QTc) pela fórmula de Fridericia for < 120 ms, > 450 ms no sexo masculino e > 470 ms no sexo feminino. Quando o QTc pela fórmula de Rautaharju for ≥ 120 ms, > 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres
• Infecção não controlada que requer uso intravenoso de antibióticos, antivirais ou antifúngicos
• Recebeu uma vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores ao ciclo 1 dia 1. Os pacientes inscritos não devem receber vacina viva durante o estudo. Vacinas contra COVID não vivas serão permitidas no estudo, mas recomenda-se evitar seu uso durante o primeiro ciclo de tratamento (de 3 dias antes do ciclo 1 dia 1 até o ciclo 2 dia 3)
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, entre outras, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Outras condições médicas ou psiquiátricas concomitantes que, na opinião do investigador, possam confundir a interpretação do estudo ou impedir a conclusão dos procedimentos do estudo e exames de acompanhamento
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DA COORTE A:
• Pacientes com câncer colorretal avançado documentado histologicamente
• Pacientes que receberam suporte com fator de crescimento dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo
• A coadministração de sacituzumabe govitecano (IMMU-132) com inibidores de UGT1A1 pode aumentar a exposição sistêmica ao metabólito ativo, SN-38. Os inibidores da UGT1A1 não devem ser administrados concomitantemente com sacituzumab govitecan (IMMU-132), a menos que não existam alternativas terapêuticas
• Tratamento prévio com inibidor da topoisomerase 1
• Tratamento prévio com um ADC direcionado ao Trop-2
• Tem doença inflamatória intestinal crônica ativa (colite ulcerativa, doença de Crohn) ou perfuração gastrointestinal (GI) dentro de 6 meses de tratamento registro da coorte A
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DA COORTE B:
• Pacientes com câncer de mama avançado, câncer de pulmão, câncer gástrico, junção gastroesofágica ou câncer de esôfago documentados histologicamente
• Uso concomitante de inibidores fortes ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4. O período de eliminação é de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• História de diabetes mellitus não controlada nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Diabetes mellitus não controlado é definido como hemoglobina A1c ≥ 8% ou hemoglobina A1c entre 7 e < 8% com sintomas de diabetes associados (poliúria ou polidipsia) que não são explicados de outra forma
• Ceratite ativa conhecida ou ulcerações da córnea. Pacientes com ceratite puntiforme superficial são permitidos se a doença estiver sendo tratada adequadamente
• Hipersensibilidade conhecida ao enfortumabe vedotina ou a qualquer excipiente na formulação do medicamento enfortumabe vedotina (incluindo histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20) ou hipersensibilidade conhecida a produtos biofarmacêuticos produzidos em células de ovário de hamster chinês
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DA COORTE C:
• Pacientes com câncer de mama avançado, câncer de pulmão, câncer colorretal (CCR), câncer gástrico ou câncer de pâncreas documentados histologicamente
• Tratamento prévio com inibidores da topoisomerase I na forma livre ou em outras formulações e ADCs com cargas úteis de inibidor da topoisomerase I
• Os pacientes que recebem tratamento com cloroquina ou hidroxicloroquina não estão autorizados a participar do estudo, a menos que haja um período de eliminação de pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• História de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial (DPI), DPI atual ou quando há suspeita de DPI que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem
• Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses do início do medicamento do estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
• Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (por exemplo, artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose, etc.) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem
• Pneumonectomia prévia
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40%