Terapia personalizada conjugada anticuerpo-fármaco basada en pruebas de ARN y proteínas para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos (ensayo de detección y tratamiento ADC MATCH)

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL PROTOCOLO DE DETECCIÓN:

• Los pacientes deben tener un tumor sólido confirmado histológicamente que requiera tratamiento y cumplir uno de los siguientes criterios:

  • Los pacientes que hayan progresado o no puedan recibir la terapia estándar que haya demostrado prolongar la supervivencia general (SG) serán elegibles, si se cumplen otros criterios de elegibilidad. Si el paciente actualmente recibe terapia sin progresión, el médico debe haber evaluado que la terapia actual ya no beneficia al paciente o que el paciente no tolera la terapia. Los pacientes pueden ser evaluados con ADC MATCH si están en tratamiento de primera línea y se espera que necesiten un cambio de tratamiento dentro de los 3 meses, y se considera que ADC MATCH es la terapia de siguiente línea apropiada O
  • Pacientes con enfermedades para las cuales no existe un tratamiento estándar que haya demostrado prolongar la SG. NOTA: Los pacientes pueden estar en terapia al momento de iniciar el protocolo de detección si están interesados ​​en el tratamiento con ADC MATCH tras la progresión y el médico lo considera apropiado.
• El paciente debe haberse sometido a pruebas de ARN en un entorno de la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA). Los pacientes que tienen una alta expresión de ARN de TOI tendrán la confirmación de la expresión de TOI mediante el ensayo CLIA IHC en el MD Anderson Cancer Center (MDACC). Sólo los pacientes con expresión confirmada de la proteína TOI serán elegibles para ser asignados a una cohorte de tratamiento. También se podrá realizar la confirmación retrospectiva en otro laboratorio central.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales obligatorias antes y durante el tratamiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos (EA) sobre el uso de nuevos fármacos en investigación (IND) del Programa de Evaluación de Terapia contra el Cáncer (CTEP) que se utilizarán en el estudio en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos del este estudio
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Sin antecedentes de dependencia de transfusiones.
• Sin antecedentes de supresión persistente de la médula ósea (recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/ml y plaquetas ≥ 100 000/ml no atribuibles a la terapia activa; los pacientes que actualmente reciben terapia supresora de la médula ósea pueden someterse a una evaluación para el protocolo de detección, pero no pueden ser tratados con ninguno de los tratamientos cohortes a menos que la supresión de la médula ósea se revierta con la terapia supresora)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior normal institucional (LSN). Se permite el síndrome de Gilbert documentado si la bilirrubina total es ≤ 3 × LSN
• Aspartato transaminasa (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina transaminasa (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) ≤ 2,5 × LSN institucional. Las transaminasas hasta 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas no están permitidas para iniciar el protocolo de detección, pero sí para las cohortes de tratamiento.
• Creatinina ≤ LSN institucional O tasa de filtración glomerular ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional, a menos que existan datos que respalden el uso seguro con valores de función renal más bajos, no inferiores a 30 ml/min/1,73. m^2
• Los pacientes deben tener albúmina ≥ 3 g/dL.
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este estudio.
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia de los agentes en investigación son elegibles para este estudio.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este estudio, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero humano en el protocolo de detección.
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio sobre el feto humano en desarrollo. Por este motivo y debido a que se sabe que los agentes en investigación y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio. , durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de completar la administración del fármaco del estudio (a menos que se indique lo contrario en la sección de elegibilidad de los protocolos de la cohorte de tratamiento). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de completar la administración del fármaco del estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN ADICIONALES PARA COHORTES DE TRATAMIENTO:
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección de la cohorte de tratamiento.
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Leucocitos ≥ 3000/mL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/ml
• Plaquetas ≥ 100.000/mL
• El paciente debe estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento de la cohorte de tratamiento correspondiente.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA COHORTE A:
• Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad descritos en el protocolo de detección ADC MATCH en el momento del registro de la cohorte A de tratamiento.

• El paciente debe tener una expresión alta de la proteína Trop-2 (IHC 2+ o 3+) según lo determinado por el ensayo IHC de enmiendas de mejora del laboratorio clínico del MD Anderson Cancer Center.

  • Los pacientes que se sometan a una prueba de Trop-2 IHC sin prueba de ARN o que tengan expresión de Trop-2 IHC 2 o 3+ pero no se detecte la expresión de Trop-2 en la prueba de ARN no serán elegibles para el ensayo.
  • Los pacientes que tienen expresión de ARN de Trop-2 y Trop-2 IHC 2+ o 3+ en otra prueba de Trop-2 IHC se someterán a la prueba de Trop-2 con el ensayo integral MDACC IHC.
  • Los pacientes que ya tengan pruebas de expresión de ARN que demuestren la expresión de ARN de Trop-2, así como pruebas de IHC en la plataforma del laboratorio MDACC CLIA serán elegibles para la inscripción después de la revisión de los resultados por parte del equipo de soporte de decisiones de Precision Oncology sin tener que repetir los resultados de IHC de Trop-2 como parte de la preselección. Los pacientes a quienes se les haya realizado el resultado de la prueba TROP2 2+ fuera de MDACC deberán someterse a un análisis IHC de MDACC TROP2 antes de la inscripción.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA COHORTE B:
• Los pacientes deben cumplir todos los criterios de elegibilidad descritos en el protocolo de detección ADC MATCH en el momento del registro de la cohorte B de tratamiento.
• El paciente debe tener una expresión alta de la proteína Nectin-4 (IHC 2+ o 3+) según lo determinado por el ensayo IHC de enmiendas de mejora del laboratorio clínico del MD Anderson Cancer Center.
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA COHORTE C:
• Los pacientes deben cumplir todos los criterios de elegibilidad descritos en el protocolo de detección ADC MATCH en el momento del registro de la cohorte C de tratamiento.

• El paciente debe tener expresión de la proteína HER2 (IHC 2+ o 3+) según lo determinado por el ensayo IHC del MD Anderson Cancer Center (MDACC)

  • Los pacientes que se someten a una prueba de HER2 IHC sin prueba de ARN o que tienen expresión de HER2 IHC 2 o 3+ pero no se detecta expresión de HER2 en la prueba de ARN no serán elegibles para el ensayo.
  • Los pacientes que tengan expresión de ARN de HER2 y HER2 IHC 3+ o 2+ en otra prueba de HER2 IHC se someterán a la prueba de HER2 con el ensayo integral MDACC IHC.
  • Los pacientes que ya tengan pruebas de expresión de ARN que demuestren la expresión de ARN de HER2, así como pruebas de IHC en la plataforma del laboratorio MDACC CLIA, serán elegibles para la inscripción después de la revisión de los resultados por parte del equipo de soporte de decisiones de Precision Oncology sin tener que repetir los resultados de IHC de HER2 como parte de la prueba previa. poner en pantalla. Los pacientes a quienes se les haya realizado el resultado de la prueba HER2 2+ fuera de MDACC deberán someterse a un análisis IHC de HER2 de MDACC antes de la inscripción.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 7 meses después de completar la administración del fármaco del estudio. Las mujeres no deben amamantar durante el período de tratamiento del estudio y durante los 7 meses posteriores a la finalización de la administración del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de completar la administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL PROTOCOLO DE DETECCIÓN:
• Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama triple negativo, cáncer urotelial, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama con receptores hormonales positivos, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de endometrio documentados histológicamente
• Pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento 4 semanas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central no muestran evidencia de progresión.
• Condición cardiovascular clínicamente significativa que incluye: (1) antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (clase > 2 de la Asociación de Salud de Nueva York), (2) cualquier antecedente de angina inestable, (3) infracción de miocardio en los últimos 12 meses o (4) cualquier antecedente de arritmia supraventricular o arritmia ventricular que requiere tratamiento o intervención
• Historia o presencia de electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo
• Trastorno corneal activo o crónico que incluye, entre otros, síndrome de Sjogren, distrofia corneal de Fuchs (que requiere tratamiento), antecedentes de trasplante de córnea, queratitis herpética activa y/o afecciones oculares activas que requieren tratamiento/monitoreo continuo, como macular húmeda relacionada con la edad. degeneración que requiere inyecciones intravítreas, retinopatía diabética activa con edema macular, presencia de papiledema y visión monocular adquirida
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los ADC utilizados en el estudio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis que requieran tratamiento con esteroides.
• Neuropatía periférica de grado 2 o mayor

• Pacientes que requieran el uso de anticoagulantes derivados de cumarina en dosis completa, como la warfarina. La heparina de bajo peso molecular está permitida para uso profiláctico o terapéutico. Se permiten inhibidores del factor X.

  • Nota: No se puede iniciar warfarina mientras esté inscrito en las cohortes de tratamiento. Detener la anticoagulación para la biopsia debe ser una práctica operativa estándar del sitio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas del estudio porque los medicamentos del estudio son agentes en investigación o aprobados con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cualquiera de los fármacos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de los fármacos del estudio.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES PARA COHORTES DE TRATAMIENTO:
• Los pacientes deben tener un lavado adecuado de la terapia anterior en el momento del inicio del tratamiento del estudio: 4 semanas desde la cirugía mayor; 4 semanas desde la terapia basada en anticuerpos; 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de cualquier terapia dirigida o terapia de molécula pequeña; 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la quimioterapia o 6 semanas en el caso de ciertas terapias (p. ej., radioterapia extensa, mitomicina C y nitrosoureas); y 4 semanas desde la radioterapia. Los pacientes no deberían haber recibido más de 3 líneas previas de quimioterapia. La supresión de testosterona como tratamiento de apoyo para el cáncer de próstata resistente a la castración y la supresión ovárica en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama que tienen un tratamiento de apoyo y no una función de tratamiento contra el cáncer (con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante) se permitirá si los pacientes estaban en estos tratamientos de apoyo antes. iniciando el estudio. Se permitirá el uso de medicamentos modificadores óseos (bisfosfonatos o denosumab). Se permite la radioterapia paliativa de lesiones no objetivo, pero la presencia de metástasis nuevas o que empeoran se considerará enfermedad progresiva. Si hay evidencia clara de beneficio clínico, el tratamiento del estudio puede continuar 2 semanas después de completar la radioterapia paliativa en lesiones que no son lesiones objetivo. Los pacientes pueden estar en terapia durante la evaluación de la cohorte de tratamiento.
• Pacientes que actualmente estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Recibió terapia sistémica con corticosteroides a > 20 mg/día de prednisona o equivalente dentro de la semana anterior al ciclo 1 día 1
• Pacientes que no se han recuperado de EA debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, que tienen toxicidades residuales > grado 1), con excepción de la alopecia.
• Cuando el intervalo QT corregido (QTc) por la fórmula de Fridericia es < 120 ms, > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres. Cuando el QTc según la fórmula de Rautaharju es ≥ 120 ms, > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres
• Infección no controlada que requiere el uso de antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
• Recibió una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ciclo 1, día 1. Los pacientes inscritos no deben recibir vacunas vivas durante el estudio. Se permitirán vacunas COVID muertas en el estudio, pero se recomienda evitar su uso durante el primer ciclo de tratamiento (desde 3 días antes del ciclo 1 día 1 hasta el ciclo 2 día 3)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Otras condiciones médicas o psiquiátricas concurrentes que, en opinión del investigador, puedan confundir la interpretación del estudio o impedir la finalización de los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA COHORTE A:
• Pacientes con cáncer colorrectal avanzado histológicamente documentado
• Pacientes que hayan recibido apoyo con factor de crecimiento dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• La coadministración de sacituzumab govitecan (IMMU-132) con inhibidores de UGT1A1 puede aumentar la exposición sistémica al metabolito activo, SN-38. Los inhibidores de UGT1A1 no deben administrarse concomitantemente con sacituzumab govitecan (IMMU-132) a menos que no existan alternativas terapéuticas.
• Tratamiento previo con inhibidor de la topoisomerasa 1
• Tratamiento previo con un ADC dirigido a Trop-2
• Tiene enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o perforación gastrointestinal (GI) dentro de los 6 meses posteriores al registro de la cohorte A de tratamiento.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA COHORTE B:
• Pacientes con cáncer de mama avanzado, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, de unión gastroesofágica o de esófago documentados histológicamente
• Uso concomitante de inhibidores potentes o inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4. El período de lavado es de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de diabetes mellitus no controlada dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La diabetes mellitus no controlada se define como hemoglobina A1c ≥ 8 % o hemoglobina A1c entre 7 y < 8 % con síntomas de diabetes asociados (poliuria o polidipsia) que no se explican de otra manera.
• Queratitis activa conocida o ulceraciones corneales. Se permiten pacientes con queratitis puntiforme superficial si el trastorno se trata adecuadamente.
• Hipersensibilidad conocida al enfortumab vedotin o a cualquier excipiente en la formulación del fármaco de enfortumab vedotin (incluidos histidina, trehalosa dihidrato y polisorbato 20), o hipersensibilidad conocida al biofarmacéutico producido en células de ovario de hámster chino.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA COHORTE C:
• Pacientes con cáncer de mama avanzado, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal (CCR), cáncer gástrico o cáncer de páncreas documentados histológicamente
• Tratamiento previo con inhibidores de la topoisomerasa I en forma libre o en otras formulaciones, y ADC con cargas útiles de inhibidor de la topoisomerasa I
• Los pacientes que reciben tratamiento con cloroquina o hidroxicloroquina no pueden participar en el estudio, a menos que haya un período de lavado de al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI actual o sospecha de EPI que no se pueda descartar mediante imágenes en el momento de la selección.
• Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolias pulmonares dentro de los 3 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
• Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentado o se sospeche de afectación pulmonar en el momento de la evaluación.
• Neumonectomía previa
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%