Personalisierte Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Therapie basierend auf RNA- und Proteintests zur Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren (die ADC MATCH Screening- und Behandlungsstudie)

Einschlusskriterien:

• SCREENING-PROTOKOLL-EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten soliden Tumor haben, der eine Therapie erfordert, und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Patienten, bei denen es zu einer Progression gekommen ist oder die keine Standardtherapie erhalten können, die nachweislich das Gesamtüberleben (OS) verlängert, sind teilnahmeberechtigt, sofern andere Zulassungskriterien erfüllt sind. Wenn der Patient derzeit eine Therapie ohne Progression erhält, muss der Arzt festgestellt haben, dass die aktuelle Therapie dem Patienten keinen Nutzen mehr bringt oder dass der Patient die Therapie nicht verträgt. Patienten können auf ADC MATCH untersucht werden, wenn sie eine Erstlinientherapie erhalten und voraussichtlich innerhalb von drei Monaten einen Behandlungswechsel benötigen, und ADC MATCH als geeignete Folgetherapie ODER angesehen wird
  • Patienten mit Erkrankungen, für die es keine Standardbehandlung gibt, die nachweislich das OS verlängert. HINWEIS: Patienten können zum Zeitpunkt des Beginns des Screening-Protokolls eine Therapie erhalten, wenn der Patient bei Progression an einer Behandlung mit ADC MATCH interessiert ist und der Arzt dies für angemessen hält
• Der Patient muss sich einem RNA-Test in einer CLIA-Umgebung (Clinical Laboratory Improvement Act) unterzogen haben. Bei Patienten mit hoher TOI-RNA-Expression wird die TOI-Expression durch den CLIA IHC-Assay am MD Anderson Cancer Center (MDACC) bestätigt. Nur Patienten mit bestätigter TOI-Proteinexpression können einer Behandlungskohorte zugeordnet werden. Eine retrospektive Bestätigung in einem anderen Zentrallabor kann ebenfalls durchgeführt werden
• Die Patienten müssen bereit sein, sich vor und während der Behandlung obligatorischen Tumorbiopsien zu unterziehen
• Patienten müssen eine messbare Krankheit haben
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zu Dosierungen oder unerwünschten Ereignissen (UE) für die Verwendung der im Rahmen des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) entwickelten neuen Prüfpräparate (IND) vorliegen, die in der Studie bei Patienten unter 18 Jahren eingesetzt werden sollen, sind Kinder von der Studie ausgeschlossen diese Studie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Keine Transfusionsabhängigkeit in der Vorgeschichte
• Keine Vorgeschichte einer anhaltenden Knochenmarksuppression (absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/ml und Blutplättchen ≥ 100.000/ml, die nicht auf eine aktive Therapie zurückzuführen sind; Patienten, die derzeit eine knochenmarksuppressive Therapie erhalten, können sich einer Beurteilung für das Screening-Protokoll unterziehen, können aber mit keiner der Behandlungen behandelt werden Kohorten, es sei denn, die Knochenmarksuppression wird von der supprimierenden Therapie rückgängig gemacht)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom ist zulässig, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN beträgt
• Aspartat-Transaminase (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Transaminase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × institutioneller ULN. Transaminasen bis zum 5-fachen ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen dürfen das Screening-Protokoll nicht initiieren, sind aber für die Behandlungskohorten zulässig
• Kreatinin ≤ institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten belegen, nicht weniger als 30 ml/min/1,73 m^2
• Die Patienten müssen einen Albuminwert von ≥ 3 g/dl haben
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Prüfpräparate zu beeinträchtigen
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Protokoll ein negatives Schwangerschaftstestergebnis im Humanserum vorweisen
• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil bekannt ist, dass Prüfpräparate sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen , für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments (sofern im Abschnitt zur Eignung der Behandlungskohortenprotokolle nichts anderes angegeben ist). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• ZUSÄTZLICHE EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR BEHANDLUNGSKOHORTEN:
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening der Behandlungskohorte ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen
• Hämoglobin > 9,0 g/dl
• Leukozyten ≥ 3000/ml
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/ml
• Blutplättchen ≥ 100.000/ml
• Der Patient muss bereit sein, das entsprechende Einverständnisformular für die Behandlungskohorte zu unterzeichnen
• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE A:
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung der Behandlungskohorte A alle im ADC MATCH-Screeningprotokoll aufgeführten Zulassungskriterien erfüllen

• Der Patient muss eine hohe Trop-2-Proteinexpression (IHC 2+ oder 3+) aufweisen, wie durch den IHC-Assay des MD Anderson Cancer Center Clinical Laboratory Improvement Amendments bestimmt

  • Patienten, bei denen ein Trop-2-IHC-Test ohne RNA-Test durchgeführt wurde oder die eine Trop-2-IHC-Expression 2 oder 3+ haben, deren Trop-2-Expression jedoch bei einem RNA-Test nicht nachgewiesen wurde, sind nicht für die Studie geeignet.
  • Patienten mit Trop-2-RNA-Expression und Trop-2 IHC 2+ oder 3+ bei einem anderen Trop-2 IHC-Test werden einem Trop-2-Test mit dem integrierten MDACC IHC-Assay unterzogen
  • Patienten, bei denen bereits RNA-Expressionstests zum Nachweis der Trop-2-RNA-Expression sowie IHC-Tests auf der MDACC CLIA-Laborplattform durchgeführt wurden, können nach Überprüfung der Ergebnisse durch das Precision Oncology Decision Support-Team aufgenommen werden, ohne dass die Trop-2-IHC-Ergebnisse wiederholt werden müssen Teil des Vorscreenings. Patienten, deren TROP2 2+-Testergebnis außerhalb von MDACC durchgeführt wurde, müssen sich vor der Einschreibung einer MDACC TROP2 IHC-Analyse unterziehen
• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE B:
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung der Behandlungskohorte B alle im ADC MATCH-Screeningprotokoll aufgeführten Zulassungskriterien erfüllen
• Der Patient muss eine hohe Nectin-4-Proteinexpression (IHC 2+ oder 3+) aufweisen, wie durch den IHC-Assay des MD Anderson Cancer Center Clinical Laboratory Improvement Amendments bestimmt
• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE C:
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung der Behandlungskohorte C alle im ADC MATCH-Screeningprotokoll aufgeführten Zulassungskriterien erfüllen

• Der Patient muss über eine HER2-Proteinexpression (IHC 2+ oder 3+) verfügen, wie durch den IHC-Assay des MD Anderson Cancer Center (MDACC) bestimmt

  • Patienten, bei denen ein HER2-IHC-Test ohne RNA-Test durchgeführt wurde oder die eine HER2-IHC-Expression 2 oder 3+ haben, deren HER2-Expression jedoch bei einem RNA-Test nicht nachgewiesen wurde, sind nicht für die Studie geeignet
  • Patienten, die bei einem anderen HER2-IHC-Test eine HER2-RNA-Expression und HER2-IHC 3+ oder 2+ aufweisen, werden einem HER2-Test mit dem integrierten MDACC-IHC-Assay unterzogen
  • Patienten, bei denen bereits RNA-Expressionstests zum Nachweis der HER2-RNA-Expression sowie IHC-Tests auf der MDACC CLIA-Laborplattform durchgeführt wurden, können nach Prüfung der Ergebnisse durch das Precision Oncology Decision Support-Team aufgenommen werden, ohne dass die HER2-IHC-Ergebnisse im Rahmen der Voruntersuchung wiederholt werden müssen. Screening. Patienten, deren HER2 2+-Testergebnis außerhalb von MDACC durchgeführt wurde, müssen sich vor der Einschreibung einer MDACC HER2 IHC-Analyse unterziehen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Frauen sollten während des Studienbehandlungszeitraums und 7 Monate nach Abschluss der Studienmedikamentenverabreichung nicht stillen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Studienmedikamentenverabreichung einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen

Ausschlusskriterien:

• AUSSCHLUSSKRITERIEN DES SCREENING-PROTOKOLLS:
• Patienten mit histologisch dokumentiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, dreifach negativem Brustkrebs, Urothelkrebs, Kopf- und Halskrebs, hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs oder Endometriumkrebs
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder einer leptomeningealen Erkrankung. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns 4 Wochen nach der auf das Zentralnervensystem gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich: (1) Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (New York Health Association-Klasse > 2), (2) instabile Angina pectoris in der Vorgeschichte, (3) Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate oder (4) Vorgeschichte supraventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder einen Eingriff erfordert
• Anamnese oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist
• Aktive oder chronische Hornhauterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sjögren-Syndrom, Fuchs-Hornhautdystrophie (behandlungsbedürftig), Hornhauttransplantation in der Vorgeschichte, aktive herpetische Keratitis und/oder aktive Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Behandlung/Überwachung erfordern, wie z. B. feuchte altersbedingte Makula Degeneration, die intravitreale Injektionen erfordert, aktive diabetische Retinopathie mit Makulaödem, Vorhandensein eines Papillenödems und erworbenes monokulares Sehen
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten ADCs zurückzuführen sind
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die eine Steroidtherapie erfordert
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher

• Patienten, die die Verwendung von Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien in voller Dosis wie Warfarin benötigen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist zur prophylaktischen oder therapeutischen Anwendung zugelassen. Faktor-X-Inhibitoren sind erlaubt

  • Hinweis: Während der Aufnahme in die Behandlungskohorten darf mit der Einnahme von Warfarin nicht begonnen werden. Das Stoppen der Antikoagulation für eine Biopsie sollte gemäß der Standardpraxis am Standort erfolgen
• Schwangere Frauen sind von der Studie ausgeschlossen, da es sich bei den Studienmedikamenten um Prüfpräparate oder zugelassene Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit einem der Studienmedikamente ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit einem der Studienmedikamente behandelt wird
• ZUSÄTZLICHE AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR BEHANDLUNGSKOHORTEN:
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung über eine ausreichende Auswaschung der vorherigen Therapie verfügen: 4 Wochen nach der größeren Operation; 4 Wochen nach antikörperbasierter Therapie; 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach einer gezielten Therapie oder Therapie mit kleinen Molekülen; 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) nach der Chemotherapie oder 6 Wochen bei bestimmten Therapien (z. B. umfangreiche Strahlentherapie, Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe); und 4 Wochen nach der Strahlentherapie. Die Patienten sollten nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapielinien erhalten haben. Die Testosteronunterdrückung als unterstützende Behandlung bei kastrationsresistentem Prostatakrebs und Eierstocksuppression bei Brustkrebspatientinnen vor der Menopause, die eine unterstützende Behandlung und keine Krebsbehandlungsfunktion haben (mit luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Analoga), ist zulässig, wenn die Patientinnen zuvor diese unterstützenden Behandlungen erhalten haben das Studium beginnen. Die Verwendung von knochenmodifizierenden Medikamenten (Bisphosphonate oder Denosumab) ist erlaubt. Eine palliative Strahlentherapie von Nichtzielläsionen ist zulässig, das Vorhandensein neuer oder sich verschlimmernder Metastasen wird jedoch als fortschreitende Erkrankung angesehen. Wenn eindeutige Beweise für einen klinischen Nutzen vorliegen, kann die Studienbehandlung zwei Wochen nach Abschluss der palliativen Strahlentherapie bei Läsionen, bei denen es sich nicht um Zielläsionen handelt, fortgesetzt werden. Patienten können während des Behandlungskohortenscreenings eine Therapie erhalten
• Patienten, die derzeit andere Prüfpräparate erhalten
• Erhielt innerhalb einer Woche vor Zyklus 1, Tag 1, eine systemische Therapie mit Kortikosteroiden mit > 20 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent
• Patienten, die sich aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht von Nebenwirkungen erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Wenn das korrigierte QT-Intervall (QTc) nach Fridericias Formel < 120 ms, bei Männern > 450 ms und bei Frauen > 470 ms beträgt. Wenn die QTc nach Rautaharjus Formel ≥ 120 ms, bei Männern > 450 ms und bei Frauen > 470 ms beträgt
• Unkontrollierte Infektion, die eine intravenöse Gabe von Antibiotika, antiviralen Mitteln oder Antimykotika erfordert
• Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten. Eingeschriebene Patienten sollten während der Studie keinen Lebendimpfstoff erhalten. Nichtlebende COVID-Impfstoffe sind in der Studie zulässig, es wird jedoch empfohlen, ihre Verwendung während des ersten Behandlungszyklus (von 3 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 bis Zyklus 2, Tag 3) zu vermeiden.
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender oder aktiver Infektion, symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Andere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Interpretation der Studie beeinträchtigen oder den Abschluss der Studienverfahren und Nachuntersuchungen verhindern könnten
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE A:
• Patienten mit histologisch dokumentiertem fortgeschrittenem Darmkrebs
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung Wachstumsfaktorunterstützung erhalten haben
• Die gleichzeitige Verabreichung von Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) mit Inhibitoren von UGT1A1 kann die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten SN-38 erhöhen. UGT1A1-Inhibitoren sollten nicht gleichzeitig mit Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) verabreicht werden, es sei denn, es gibt keine therapeutischen Alternativen
• Vorherige Behandlung mit Topoisomerase-1-Inhibitoren
• Vorherige Behandlung mit einem auf Trop-2 gerichteten ADC
• Hat innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung in der Behandlungskohorte A eine aktive chronisch entzündliche Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder eine Magen-Darm-Perforation (GI).
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE B:
• Patienten mit histologisch dokumentiertem fortgeschrittenem Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, gastroösophagealem Übergang oder Speiseröhrenkrebs
• Gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren oder starker Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4. Die Auswaschphase beträgt 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von unkontrolliertem Diabetes mellitus innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Unkontrollierter Diabetes mellitus ist definiert als Hämoglobin A1c ≥ 8 % oder Hämoglobin A1c zwischen 7 und < 8 % mit damit verbundenen Diabetes-Symptomen (Polyurie oder Polydipsie), die nicht anderweitig erklärt werden können
• Bekannte aktive Keratitis oder Hornhautgeschwüre. Patienten mit oberflächlicher Keratitis punctata sind zugelassen, sofern die Erkrankung angemessen behandelt wird
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Enfortumab Vedotin oder einen der Hilfsstoffe in der Arzneimittelformulierung von Enfortumab Vedotin (einschließlich Histidin, Trehalose-Dihydrat und Polysorbat 20) oder bekannte Überempfindlichkeit gegen in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters hergestellte Biopharmazeutika
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE C:
• Patienten mit histologisch dokumentiertem fortgeschrittenem Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs (CRC), Magenkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Vorherige Behandlung mit Topoisomerase-I-Inhibitoren in freier Form oder als andere Formulierungen sowie ADCs mit Topoisomerase-I-Inhibitor-Nutzlasten
• Patienten, die mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin behandelt werden, dürfen nicht an der Studie teilnehmen, es sei denn, es liegt eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vor
• Anamnese einer nichtinfektiösen Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer aktuellen ILD oder bei Verdacht auf eine ILD, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann
• Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (d. h. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.)
• Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht
• Vorherige Pneumonektomie
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %