Terapia personalizzata anticorpo-farmaco coniugata basata su test di RNA e proteine ​​per il trattamento di tumori solidi avanzati o metastatici (The ADC MATCH Screening and Treatment Trial)

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI INCLUSIONE DEL PROTOCOLLO DI SCREENING:

• I pazienti devono avere un tumore solido confermato istologicamente che richiede terapia e soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • I pazienti che hanno progredito o che non possono ricevere la terapia standard che ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza globale (OS) saranno idonei, se vengono soddisfatti altri criteri di ammissibilità. Se il paziente sta attualmente ricevendo una terapia senza progressione, il medico deve aver valutato che la terapia attuale non apporta più benefici al paziente o che il paziente non tollera la terapia. I pazienti possono essere sottoposti a screening su ADC MATCH se sono in trattamento di prima linea e si prevede che necessiteranno di un cambiamento di trattamento entro 3 mesi e ADC MATCH è ritenuto appropriato come terapia di linea successiva OPPURE
  • Pazienti con malattie per le quali non esiste un trattamento standard che abbia dimostrato di prolungare l'OS NOTA: i pazienti possono essere in terapia al momento dell'inizio del protocollo di screening se sono interessati al trattamento con ADC MATCH dopo la progressione e il medico lo ritiene appropriato
• Il paziente deve essere stato sottoposto al test dell'RNA in un ambiente CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). I pazienti che presentano un'elevata espressione di TOI RNA riceveranno la conferma dell'espressione di TOI mediante il test CLIA IHC presso l'MD Anderson Cancer Center (MDACC). Solo i pazienti con espressione confermata della proteina TOI potranno essere assegnati a una coorte di trattamento. Può essere effettuata anche una conferma retrospettiva in un altro laboratorio centrale
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi obbligatoriamente a biopsie tumorali prima e durante il trattamento
• I pazienti devono avere una malattia misurabile
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (EA) sull'uso dei nuovi farmaci sperimentali (IND) del Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) da utilizzare nello studio in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi dal questo studio
• Performance status del gruppo Eastern Cooperative Oncology ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Nessuna storia di dipendenza da trasfusioni
• Nessuna storia di persistente soppressione del midollo osseo (conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/ml e piastrine ≥ 100.000/ml non attribuibili alla terapia attiva; i pazienti attualmente in terapia di soppressione del midollo osseo possono essere sottoposti a valutazione per il protocollo di screening ma non possono essere trattati con nessuno dei trattamenti coorti a meno che la soppressione del midollo osseo non venga annullata dalla terapia soppressiva)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore normale istituzionale (ULN). La sindrome di Gilbert documentata è consentita se la bilirubina totale è ≤ 3 × ULN
• Aspartato transaminasi (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/transaminasi alanina (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN istituzionale. Le transaminasi fino a 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche non sono autorizzate ad avviare il protocollo di screening ma sono consentite per le coorti di trattamento
• Creatinina ≤ ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale a meno che non esistano dati a supporto di un uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti devono avere albumina ≥ 3 g/dL
• Sono idonei per questo studio i pazienti infetti dal virus dell'immunodeficienza umana in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• Sono eleggibili per questo studio i pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia degli agenti sperimentali
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero umano nel protocollo di screening
• Gli effetti dei farmaci in studio sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti sperimentali e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio. , per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio (se non diversamente indicato nella sezione di ammissibilità dei protocolli di coorte di trattamento). Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE PER LE COORTI DI TRATTAMENTO:
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero allo screening della coorte di trattamento
• Emoglobina > 9,0 g/dl
• Leucociti ≥ 3000/ml
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/ml
• Piastrine ≥ 100.000/ml
• Il paziente deve essere disposto a firmare il modulo di consenso della coorte di trattamento pertinente
• CRITERI DI INCLUSIONE DELLA COORTE A:
• I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità delineati nel protocollo di screening ADC MATCH al momento della registrazione nella coorte di trattamento A

• Il paziente deve avere un'elevata espressione della proteina Trop-2 (IHC 2+ o 3+) come determinato dal test IHC del MD Anderson Cancer Center Clinical Laboratory Improvement Amendments

  • I pazienti che presentano il test Trop-2 IHC senza test dell'RNA o che hanno l'espressione Trop-2 IHC 2 o 3+ ma non hanno l'espressione Trop-2 rilevata dal test dell'RNA non saranno idonei per lo studio.
  • I pazienti che presentano espressione di RNA Trop-2 e Trop-2 IHC 2+ o 3+ su un altro test Trop-2 IHC saranno sottoposti al test Trop-2 con il test MDACC IHC integrale
  • I pazienti che sono già sottoposti a test di espressione dell'RNA che dimostrano l'espressione di RNA Trop-2 e a test IHC sulla piattaforma di laboratorio MDACC CLIA potranno essere arruolati dopo la revisione dei risultati da parte del team di supporto decisionale di Precision Oncology senza dover ripetere i risultati IHC di Trop-2 come parte del pre-screening. I pazienti che hanno avuto risultati del test TROP2 2+ eseguiti al di fuori dell'MDACC dovranno sottoporsi all'analisi MDACC TROP2 IHC prima dell'arruolamento
• CRITERI DI INCLUSIONE DELLA COORTE B:
• I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità delineati nel protocollo di screening ADC MATCH al momento della registrazione nella coorte di trattamento B
• Il paziente deve avere un'elevata espressione della proteina Nectina-4 (IHC 2+ o 3+) come determinato dal test IHC degli emendamenti per il miglioramento del laboratorio clinico del MD Anderson Cancer Center
• CRITERI DI INCLUSIONE DELLA COORTE C:
• I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità delineati nel protocollo di screening ADC MATCH al momento della registrazione nella coorte di trattamento C

• Il paziente deve avere espressione della proteina HER2 (IHC 2+ o 3+) come determinato dal test IHC dell'MD Anderson Cancer Center (MDACC)

  • I pazienti che presentano il test HER2 IHC senza test dell'RNA o che hanno l'espressione HER2 IHC 2 o 3+ ma non hanno l'espressione HER2 rilevata dal test dell'RNA non saranno idonei per lo studio
  • I pazienti che presentano espressione di HER2 RNA e HER2 IHC 3+ o 2+ su un altro test HER2 IHC saranno sottoposti al test HER2 con il test MDACC IHC integrale
  • I pazienti che sono già sottoposti a test di espressione dell'RNA che dimostrano l'espressione di HER2 RNA nonché a test IHC sulla piattaforma di laboratorio MDACC CLIA potranno essere arruolati dopo la revisione dei risultati da parte del team di supporto decisionale di Precision Oncology senza dover ripetere i risultati IHC di HER2 come parte del test pre- selezione. I pazienti che hanno ottenuto il risultato del test HER2 2+ al di fuori dell'MDACC dovranno sottoporsi all'analisi IHC HER2 dell'MDACC prima dell'arruolamento
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio. Le donne non devono allattare al seno durante il periodo di trattamento in studio e per 7 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE DEL PROTOCOLLO DI SCREENING:
• Pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule istologicamente documentato, cancro al seno triplo negativo, cancro uroteliale, cancro della testa e del collo, cancro al seno con recettori ormonali positivi, cancro del polmone a piccole cellule o cancro dell'endometrio
• Pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up 4 settimane dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale non mostra evidenza di progressione
• Condizione cardiovascolare clinicamente significativa inclusa: (1) storia di insufficienza cardiaca congestizia (classe della New York Health Association > 2), (2) qualsiasi storia di angina instabile, (3) infarto miocardico negli ultimi 12 mesi o (4) qualsiasi storia di aritmia sopraventricolare o di aritmia ventricolare che richiede trattamento o intervento
• Anamnesi o presenza di elettrocardiogramma (ECG) anormale che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo
• Disturbi corneali attivi o cronici inclusi, ma non limitati a, sindrome di Sjogren, distrofia corneale di Fuchs (che richiede trattamento), storia di trapianto di cornea, cheratite erpetica attiva e/o condizioni oculari attive che richiedono trattamento/monitoraggio continuo, come la maculare umida correlata all'età degenerazione che richiede iniezioni intravitreali, retinopatia diabetica attiva con edema maculare, presenza di papilledema e visione monoculare acquisita
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli ADC utilizzati nello studio
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite che richiede terapia steroidea
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore

• Pazienti che richiedono l'uso di anticoagulanti cumarinici a dose piena come il warfarin. L'eparina a basso peso molecolare è consentita per uso profilattico o terapeutico. Sono ammessi gli inibitori del fattore X

  • Nota: il warfarin non può essere iniziato durante l’arruolamento nelle coorti di trattamento. L'interruzione dell'anticoagulazione per la biopsia dovrebbe essere una pratica operativa standard per ogni centro
• Le donne incinte sono escluse dallo studio perché i farmaci in studio sono agenti sperimentali o approvati con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con uno qualsiasi dei farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con uno qualsiasi dei farmaci in studio.
• ULTERIORI CRITERI DI ESCLUSIONE PER LE COORTI DI TRATTAMENTO:
• I pazienti devono avere un adeguato periodo di washout dalla terapia precedente al momento dell'inizio del trattamento in studio: 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore; 4 settimane dalla terapia a base di anticorpi; 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) da qualsiasi terapia mirata o terapia con piccole molecole; 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) dalla chemioterapia o 6 settimane nel caso di alcune terapie (ad esempio radioterapia estensiva, mitomicina C e nitrosouree); e 4 settimane dalla radioterapia. I pazienti non dovevano aver ricevuto più di 3 linee precedenti di chemioterapia. La soppressione del testosterone come trattamento di supporto per il cancro alla prostata resistente alla castrazione e la soppressione ovarica nelle pazienti in premenopausa con cancro al seno che hanno un trattamento di supporto e non un ruolo di trattamento antitumorale (con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante) saranno consentite se le pazienti avevano già ricevuto questi trattamenti di supporto iniziare lo studio. Sarà consentito l’uso di farmaci che modificano l’osso (bifosfonati o denosumab). È consentita la radioterapia palliativa delle lesioni non bersaglio, ma la presenza di metastasi nuove o in peggioramento sarà considerata malattia progressiva. Se vi è una chiara evidenza di beneficio clinico, il trattamento in studio può essere continuato 2 settimane dopo il completamento della radioterapia palliativa su lesioni che non siano lesioni bersaglio. I pazienti possono essere in terapia durante lo screening della coorte di trattamento
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale
• Ricetta terapia sistemica con corticosteroidi a > 20 mg/die di prednisone o equivalente entro 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1
• Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, presentano tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Quando l'intervallo QT corretto (QTc) secondo la formula di Fridericia è < 120 ms, > 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine. Quando il QTc secondo la formula di Rautaharju è ≥ 120 ms, > 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine
• Infezione incontrollata che richiede l’uso di antibiotici, antivirali o antifungini per via endovenosa
• Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima del ciclo 1 giorno 1. I pazienti arruolati non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio. I vaccini COVID non vivi saranno ammessi nello studio, ma si raccomanda di evitarne l'uso durante il primo ciclo di trattamento (da 3 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 fino al ciclo 2 giorno 3)
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Altre condizioni mediche o psichiatriche concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero confondere l'interpretazione dello studio o impedire il completamento delle procedure dello studio e degli esami di follow-up
• CRITERI DI ESCLUSIONE DELLA COORTE A:
• Pazienti con cancro del colon-retto avanzato istologicamente documentato
• Pazienti che hanno ricevuto supporto con fattore di crescita entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• La somministrazione concomitante di sacituzumab govitecan (IMMU-132) con inibitori di UGT1A1 può aumentare l'esposizione sistemica al metabolita attivo, SN-38. Gli inibitori dell’UGT1A1 non devono essere somministrati in concomitanza con sacituzumab govitecan (IMMU-132) a meno che non vi siano alternative terapeutiche
• Precedente trattamento con inibitori della topoisomerasi 1
• Trattamento precedente con un ADC con targeting Trop-2
• Presenta una malattia infiammatoria cronica intestinale attiva (colite ulcerosa, morbo di Crohn) o perforazione gastrointestinale (GI) entro 6 mesi dalla registrazione nella coorte di trattamento A
• CRITERI DI ESCLUSIONE DELLA COORTE B:
• Pazienti con cancro al seno avanzato, cancro del polmone, cancro gastrico, cancro della giunzione gastroesofagea o cancro esofageo istologicamente documentato
• Uso concomitante di forti inibitori o forti induttori del citocromo P450 (CYP)3A4. Il periodo di washout è di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di diabete mellito non controllato entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Il diabete mellito non controllato è definito come emoglobina A1c ≥ 8% o emoglobina A1c compresa tra 7 e < 8% con sintomi di diabete associati (poliuria o polidipsia) che non sono altrimenti spiegati
• Cheratite attiva nota o ulcerazioni corneali. I pazienti con cheratite puntata superficiale sono ammessi se il disturbo viene adeguatamente trattato
• Ipersensibilità nota a enfortumab vedotin o a qualsiasi eccipiente nella formulazione farmaceutica di enfortumab vedotin (compresi istidina, trealosio diidrato e polisorbato 20) o ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti in cellule ovariche di criceto cinese
• CRITERI DI ESCLUSIONE DELLA COORTE C:
• Pazienti con cancro al seno avanzato, cancro del polmone, cancro del colon-retto (CRC), cancro gastrico o cancro del pancreas istologicamente documentato
• Precedente trattamento con inibitori della topoisomerasi I in forma libera o come altre formulazioni e ADC con carichi utili di inibitori della topoisomerasi I
• I pazienti in trattamento con clorochina o idrossiclorochina non sono autorizzati a partecipare allo studio, a meno che non sia previsto un periodo di washout di almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Storia di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD in corso o, in caso di sospetta ILD, che non può essere esclusa mediante imaging allo screening
• Malattie clinicamente significative intercorrenti specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi dall'inizio del farmaco in studio, asma grave, malattia polmonare ostruttiva cronica grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
• Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) in cui è documentato o si sospetta un coinvolgimento polmonare al momento dello screening
• Precedente pneumonectomia
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%