Комбинированная терапия метастатического КРР BRAF-V600E (BRAVE)

Критерии включения:

• Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия.
• Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия.
• Гистологически или цитологически подтвержденный мКРР, являющийся метастатическим.
• Наличие мутации BRAF V600E в опухолевой ткани предварительно определяли в соответствии с рекомендациями каждого центра в любой момент времени до включения в исследование.
• Стабильность микросателлитов должна быть подтверждена в соответствии с рекомендациями каждого центра в любой момент времени до включения в исследование.
• Имеет право на получение цетуксимаба согласно утвержденной на местном уровне этикетке с учетом статуса опухоли по СКА в любой момент времени до включения в исследование.
• Прогрессирование заболевания после 1 или 2 предшествующих схем лечения при метастазах.
• Доказательства измеримого или поддающегося оценке неизмеримого заболевания согласно RECIST, v1.1.
• ECOG PS 0 или 1.

• Адекватная функция костного мозга при скрининге характеризуется следующим:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 x 109/л
  2. Тромбоциты ≥100 x 109/л
  3. Гемоглобин ≥9,0 г/дл (с переливанием крови или без него).

• Адекватная функция печени и почек характеризуется следующим при скрининге:

  1. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) и <2 мг/дл. Примечание. Общий билирубин >1,5 x ВГН допускается, если прямой (конъюгированный) <1,5 x ВГН и непрямой (неконъюгированный) билирубин <4,25 x ВГН. Примечание. Участники с гипербилирубинемией непеченочного происхождения (например, гемолиз, гематома) могут быть включены после обсуждения и согласования с медицинским наблюдателем Спонсора.
  2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x ВГН или ≤5 x ВГН при наличии метастазов в печени.
  3. Адекватная функция почек определяется по расчетному клиренсу креатинина ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по 24-часовому сбору мочи для определения клиренса креатинина или по стандартному методу местного учреждения.
  4. Белок < 2+ при анализе мочи с помощью тест-полоски или < 1,0 г в суточном сборе мочи. Все пациенты с ≥2+ белка в анализе мочи с помощью тест-полосок на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи на наличие белка.
  5. Адекватный уровень электролитов, определяемый как уровень калия и магния в сыворотке крови в пределах институциональной нормы.

Примечание: разрешено заместительное лечение для достижения адекватного уровня электролитов.

• Адекватная функция сердца при скрининге характеризуется следующим:

  a. Средний трехкратный интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF), значение ≤480 мс.

• Возможность приема пероральных препаратов.
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если риск зачатия существует во время и по крайней мере до 6 месяцев после последнего приема лекарства. См. 10.4. Приложение 4.

Критерий исключения:

• Лечение другим исследуемым препаратом или участие в другом исследовательском исследовании при зачислении или в течение 30 дней до включения.
• Пациент не может соблюдать протокол исследования по психологическим, социальным (отсутствие социальной поддержки или социальная изоляция) или географическим причинам.
• Беремена, кормит грудью или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемого периода исследования.
• В анамнезе гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го цикла, 1-го дня.
• Признаки кровоточащего диатеза или клинически значимой коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Пациенты с легочным кровотечением/кровохарканьем в анамнезе (>1/2 чайной ложки красной крови) в течение 6 месяцев до начала цикла 1, дня 1.
• Известный острый или хронический панкреатит в анамнезе.
• Опухоли с микросателлитной нестабильностью или недостаточностью репарации несоответствия.
• Хроническое воспалительное заболевание кишечника или болезнь Крона в анамнезе, требующее медицинского вмешательства. (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) ≤ 12 месяцев до включения в исследование.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  1. Острый инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование [АКШ], коронарную ангиопластику или стентирование) ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
  2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (т. е. степень 2 или выше), клинически значимая сердечная аритмия и/или нарушение проводимости в анамнезе или текущие доказательства за 6 месяцев до начала исследуемого лечения, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
• Нарушение функции печени, определяемое как класс B или C по Чайлд-Пью.
• Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активной инфекции вируса гепатита B (HBV) или активной инфекции вируса гепатита C (HCV). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС могут участвовать в тестировании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Пациенты, ранее контактировавшие с ВГВ, также имеют право на участие в исследовании при условии, что у них нет ДНК ВГВ.
• Имеет компрессию спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определенные как нелеченные и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены субъекты с клинически неактивными метастазами в головной мозг. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, у которых больше нет симптомов и которым не требуется лечение кортикостероидами или противосудорожными препаратами, могут быть включены в исследование, если они выздоровели от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего мозга и включением в исследование должно пройти минимум 2 недели.
• Субъекты с лептоменингеальным карциноматозом.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание, которое может существенно изменить всасывание энкорафениба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной всасывания).
• Сопутствующее или предшествующее другое злокачественное заболевание в течение 5 лет после включения в исследование без одобрения спонсора, за исключением излеченного базально- или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы in-situ шейки матки или другого неинвазивного или вялотекущего злокачественного новообразования.
• Тромбоэмболические или цереброваскулярные события в анамнезе менее 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии.
• Знание любого другого заболевания или лекарства, которое может помешать исследуемому лечению.
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам или ингибиторам BRAF.
• Известная гиперчувствительность к любому из активных ингредиентов энкорафениба, цетуксимаба или бевацизумаба-бвзр или их вспомогательных веществ.