Kombinationsterapi til BRAF-V600E metastatisk CRCm (BRAVE)

Inklusionskriterier:

• Udlevering af underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet mCRC, der er metastatisk.
• Tilstedeværelse af BRAF V600E-mutation i tumorvæv, som tidligere er bestemt i henhold til retningslinjerne for hvert center, et hvilket som helst tidspunkt før tilmeldingen til undersøgelsen.
• Mikrosatellitstabilitet skal bekræftes i henhold til retningslinjerne for hvert center på et hvilket som helst tidspunkt før tilmeldingen til undersøgelsen.
• Berettiget til at modtage cetuximab pr. lokalt godkendt etiket med hensyn til tumor RAS-status, et hvilket som helst tidspunkt før indskrivningen i undersøgelsen.
• Progression af sygdom efter 1 eller 2 tidligere regimer i metastaserende omgivelser.
• Evidens for målbar eller evaluerbar ikke-målbar sygdom pr. RECIST, v1.1.
• ECOG PS på 0 eller 1.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion karakteriseret ved følgende ved screening:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Blodplader ≥100 x 109/L
  3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (med eller uden blodtransfusioner).

• Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion karakteriseret ved følgende ved screening:

  1. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) og <2 mg/dL. Bemærk: Total bilirubin >1,5 x ULN er tilladt, hvis direkte (konjugeret) ≤1,5 ​​x ULN og indirekte (ukonjugeret) bilirubin er ≤4,25 x ULN. Bemærk: Deltagere med hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og aftale med sponsorens medicinske monitor.
  2. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN eller ≤5 x ULN i nærvær af levermetastaser.
  3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til kreatininclearance eller i henhold til lokal institutionel standardmetode.
  4. Protein < 2+ ved målepindsurinalyse eller ≤ 1,0 g i en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med ≥2+ protein i en oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for protein.
  5. Tilstrækkelige elektrolytter, defineret som serumkalium- og magnesiumniveauer inden for institutionelle normale grænser.

Bemærk: Erstatningsbehandling for at opnå tilstrækkelige elektrolytter vil være tilladt.

• Tilstrækkelig hjertefunktion karakteriseret ved følgende ved screening:

  a. Gennemsnitlig tredobbelt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) værdi ≤480 msek.

• Kan tage oral medicin.
• Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtninger under og mindst op til 6 måneder efter sidste medicinering. Se 10.4. Bilag 4.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller deltagelse i et andet forsøgsstudie ved tilmelding eller inden for 30 dage før tilmelding.
• Patient ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen på grund af psykologiske, sociale (manglende social støtte eller social udelukkelse) eller geografiske årsager.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1.
• Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Patienter med anamnese med pulmonal blødning/hæmoptyse (>1/2 tsk rødt blod) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1.
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis.
• Tumorer med mikrosatellit-ustabilitet eller mismatch reparationsmangel.
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention. (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) ≤ 12 måneder før optagelsen i undersøgelsen.

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  1. Anamnese med akut myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft [CABG], koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
  2. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (dvs. grad 2 eller højere), anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, undtagen atrieflimren og paroksysmal supraventrikulær takykardi.
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg trods nuværende behandling.
• Nedsat leverfunktion, defineret som Child-Pugh klasse B eller C.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion eller aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Patienter med tidligere eksponering for HBV er også kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at de er negative for HBV DNA.
• Har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 2 uger mellem afslutningen af ​​helhjernestrålebehandling og tilmeldingen til undersøgelsen.
• Personer med leptomeningeal carcinomatose.
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​encorafenib (fx ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption).
• Samtidig eller tidligere anden malignitet inden for 5 år efter studiestart uden sponsorgodkendelse, undtagen helbredt basal eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ i livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet.
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, dyb venetrombose eller lungeemboli.
• Kendskab til enhver anden sygdom eller medicin, der kan forstyrre undersøgelsesbehandlingen.
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer eller BRAF-hæmmere.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​encorafenib, cetuximab eller bevacizumab-bvzr aktive ingredienser eller deres hjælpestoffer.