Terapia combinada para CRCm metastático BRAF-V600E (BRAVE)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de termo de consentimento informado assinado e datado.
• Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado.
• mCRC confirmado histologicamente ou citologicamente que é metastático.
• Presença da mutação BRAF V600E no tecido tumoral previamente determinada de acordo com as diretrizes de cada centro, a qualquer momento antes da inscrição no estudo.
• A estabilidade dos microssatélites deve ser confirmada de acordo com as orientações de cada centro, a qualquer momento antes da inscrição no estudo.
• Elegível para receber cetuximabe de acordo com rótulo aprovado localmente em relação ao status RAS do tumor, a qualquer momento antes da inscrição no estudo.
• Progressão da doença após 1 ou 2 regimes anteriores no cenário metastático.
• Evidência de doença mensurável ou avaliável não mensurável de acordo com RECIST, v1.1.
• ECOG PS de 0 ou 1.

• Função adequada da medula óssea caracterizada pelo seguinte na triagem:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Plaquetas ≥100 x 109/L
  3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (com ou sem transfusões de sangue).

• Função hepática e renal adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:

  1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) e <2 mg/dL. Nota: A bilirrubina total >1,5 x LSN é permitida se a bilirrubina direta (conjugada) ≤1,5 ​​x LSN e a bilirrubina indireta (não conjugada) for ≤4,25 x LSN. Nota: Participantes com hiperbilirrubinemia devido a causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e acordo com o monitor médico do Patrocinador.
  2. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN, ou ≤5 x LSN na presença de metástases hepáticas.
  3. Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault ou por coleta de urina de 24 horas para depuração de creatinina, ou de acordo com o método padrão institucional local.
  4. Proteína < 2+ no exame de urina com fita reagente ou ≤ 1,0 g na coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com ≥2+ proteína no exame de urina com tira reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para proteína.
  5. Eletrólitos adequados, definidos como níveis séricos de potássio e magnésio dentro dos limites normais institucionais.

Nota: Será permitido tratamento de reposição para obter eletrólitos adequados.

• Função cardíaca adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:

  a. Intervalo QT médio em triplicado corrigido para frequência cardíaca usando o valor da fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg.

• Capaz de tomar medicamentos orais.
• Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres se existir risco de concepção durante e pelo menos até 6 meses após a última medicação. Consulte 10.4. Apêndice 4.

Critério de exclusão:

• Tratamento com outro medicamento experimental ou participação em outro estudo investigacional no momento da inscrição ou nos 30 dias anteriores à inscrição.
• Paciente incapaz de cumprir o protocolo do estudo por motivos psicológicos, sociais (falta de apoio social ou exclusão social) ou geográficos.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao Ciclo 1, Dia 1.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Pacientes com história de hemorragia pulmonar/hemoptise (>1/2 colher de chá de sangue vermelho) nos 6 meses anteriores ao Ciclo 1, Dia 1.
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica.
• Tumores com instabilidade de microssatélites ou deficiência de reparo de incompatibilidade.
• História de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica. (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤ 12 meses antes da inscrição no estudo.

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. História de infarto agudo do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio [CABG], angioplastia coronária ou implante de stent) ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
  2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ou seja, Grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística.
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual.
• Função hepática prejudicada, definida como classe B ou C de Child-Pugh.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV). Pacientes positivos para anticorpos contra HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. Pacientes com exposição anterior ao VHB também são elegíveis para o estudo, desde que sejam negativos para DNA do VHB.
• Apresenta compressão da medula espinhal ou metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não necessitam de tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Deve ter decorrido um mínimo de 2 semanas entre o final da radioterapia cerebral total e a inscrição no estudo.
• Indivíduos com carcinomatose leptomeníngea.
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de encorafenibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal).
• Outra malignidade concomitante ou anterior dentro de 5 anos após a entrada no estudo sem aprovação do patrocinador, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas curado, câncer superficial de bexiga, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente.
• História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
• Conhecimento de qualquer outra doença ou medicamento que possa interferir no tratamento do estudo.
• Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais ou inibidores BRAF.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ativos de encorafenibe, cetuximabe ou bevacizumabe-bvzr ou seus excipientes.