Yhdistelmähoito BRAF-V600E:lle metastaattinen CRCm (BRAVE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitetun ja päivätyn tietoisen suostumuslomakkeen toimittaminen.
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mCRC, joka on metastaattinen.
• BRAF V600E -mutaation esiintyminen kasvainkudoksessa, joka on määritetty aiemmin kunkin keskuksen ohjeiden mukaisesti, milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Mikrosatelliittien stabiilius on vahvistettava kunkin keskuksen ohjeiden mukaisesti milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Oikeus saada setuksimabi paikallisesti hyväksyttyjen merkintöjen mukaan kasvaimen RAS-tilan osalta, milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Taudin eteneminen 1 tai 2 aikaisemman hoito-ohjelman jälkeen metastaattisissa olosuhteissa.
• Todisteet mitattavissa olevasta tai arvioitavasta ei-mitattavasta sairaudesta RECISTin v1.1 mukaan.
• ECOG PS 0 tai 1.

• Riittävä luuytimen toiminta, jolle on tunnusomaista seulonnassa:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l
  2. Verihiutaleet ≥100 x 109/l
  3. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (verensiirron kanssa tai ilman).

• Riittävä maksan ja munuaisten toiminta, jolle on tunnusomaista seulonnassa seuraavat seikat:

  1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) ja <2 mg/dl. Huomautus: Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN on sallittu, jos suora (konjugoitu) ≤ 1,5 x ULN ja epäsuora (konjugoitumaton) bilirubiini on ≤ 4,25 x ULN. Huomautus: Osallistujat, joilla on ei-maksaperäinen syy (esim. hemolyysi, hematooma) johtuva hyperbilirubinemia, voidaan ottaa mukaan keskusteltuaan ja sovittuaan sponsorin lääkärin kanssa.
  2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa.
  3. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla ≥50 ml/min Cockcroft Gaultin kaavan mukaan tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän mukaan.
  4. Proteiinia < 2+ mittatikku-virtsaanalyysissä tai ≤ 1,0 g 24 tunnin virtsankeräyksessä. Kaikille potilaille, joilla on ≥2+ proteiinia mittatikulla tehdyssä virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys proteiinia varten.
  5. Riittävät elektrolyytit, jotka määritellään seerumin kalium- ja magnesiumpitoisuuksiksi laitoksen normaalien rajojen sisällä.

Huomautus: Korvauskäsittely riittävien elektrolyyttien saavuttamiseksi on sallittu.

• Riittävä sydämen toiminta, jolle on tunnusomaista seuraavat seulonnoissa:

  a. Keskimääräinen kolmen kerran QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavan (QTcF) arvolla ≤480 ms.

• Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille, jos hedelmöittymisriski on olemassa viimeisen lääkityksen aikana ja vähintään 6 kuukautta sen jälkeen. Katso 10.4. Liite 4.

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito toisella tutkimuslääkkeellä tai osallistuminen toiseen tutkimustutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai 30 päivää ennen ilmoittautumista.
• Potilas, joka ei pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa psykologisista, sosiaalisista (sosiaalisen tuen puute tai sosiaalinen syrjäytyminen) tai maantieteellisistä syistä.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana.
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivää 1.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai kliinisesti merkittävästä koagulopatiasta (ilman terapeuttista antikoagulaatiota).
• Potilaat, joilla on ollut keuhkoverenvuotoa/veritulppaa (> 1/2 teelusikallista punaista verta) 6 kuukauden aikana ennen sykliä 1, päivää 1.
• Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus.
• Kasvaimet, joissa on mikrosatelliittien epävakautta tai epäsopivuuden korjauspuute.
• Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai Crohnin tauti, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä. (immunomoduloivat tai immunosuppressiiviset lääkkeet tai leikkaus) ≤ 12 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Aiempi akuutti sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus [CABG], sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) ≤ 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
  2. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (toisin sanoen asteen 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä ≤ 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia.
• Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta.
• Maksan vajaatoiminta, joka määritellään Child-Pugh-luokiksi B tai C.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet HBV:lle, ovat myös kelvollisia tutkimukseen, mikäli he ovat negatiivisia HBV DNA:lle.
• Hänellä on selkäytimen kompressio tai kliinisesti aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettomiksi tai jotka vaativat kortikosteroidi- tai kouristuslääkkeitä oireiden hallitsemiseksi. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti inaktiivisia aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse hoitoa kortikosteroideilla tai antikonvulsantteilla, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Koko aivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä on oltava vähintään 2 viikkoa.
• Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen karsinomatoosi.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa enkorafenibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta).
• Samanaikainen tai aiempi muu pahanlaatuinen syöpä 5 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta ilman sponsorin hyväksyntää, paitsi parannettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan karsinooma in situ tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuinen syöpä.
• Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤ 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia.
• Tieto kaikista muista sairauksista tai lääkkeistä, jotka voivat häiritä tutkimushoitoa.
• Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille tai BRAF-estäjille.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin enkorafenibille, setuksimabille tai bevasitsumab-bvzr:n vaikuttaville aineille tai niiden apuaineille.