Kombinált terápia a BRAF-V600E metasztatikus CRCm-hez (BRAVE)

Bevételi kritériumok:

• Aláírt és keltezett, tájékozott hozzájárulási űrlap biztosítása.
• Életkor ≥18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.
• Szövettanilag vagy citológiailag megerősített mCRC, amely metasztatikus.
• A BRAF V600E mutáció jelenléte a tumorszövetben, az egyes központok irányelvei szerint előzetesen meghatározva, bármely időpontban a vizsgálatba való felvétel előtt.
• A mikroszatellit stabilitását meg kell erősíteni az egyes központok irányelvei szerint, a vizsgálatba való felvétel előtt bármely időpontban.
• Alkalmas cetuximab-kezelésre a daganat RAS-státusza tekintetében helyileg jóváhagyott címke szerint, bármely időpontban a vizsgálatba való felvétel előtt.
• A betegség előrehaladása 1 vagy 2 korábbi kezelés után metasztatikus környezetben.
• Mérhető vagy értékelhető nem mérhető betegség bizonyítéka a RECIST szerint, v1.1.
• ECOG PS 0 vagy 1.

• Megfelelő csontvelő-funkció, amelyet a szűrés során a következők jellemeznek:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Vérlemezkék ≥100 x 109/L
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (vértranszfúzióval vagy anélkül).

• Megfelelő máj- és vesefunkció, amelyet a szűrés során a következők jellemeznek:

  1. A szérum összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) és <2 mg/dl. Megjegyzés: Az összbilirubin > 1,5 x ULN megengedett, ha a direkt (konjugált) ≤ 1,5 x ULN és az indirekt (nem konjugált) bilirubin ≤ 4,25 x ULN. Megjegyzés: A nem máj eredetű okok (pl. hemolízis, hematoma) miatt hyperbilirubinémiában szenvedő résztvevők a szponzor orvosi monitorral való megbeszélést és megállapodást követően vehetők fel.
  2. Alanin aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN, vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében.
  3. Megfelelő vesefunkció, amelyet a Cockcroft Gault-képlet szerint becsült kreatinin-clearance ≥50 ml/perc, vagy a kreatinin-clearance 24 órás vizeletgyűjtése vagy a helyi intézményi standard módszer szerint határoznak meg.
  4. Protein < 2+ a mérőpálcás vizeletvizsgálaton vagy ≤ 1,0 g 24 órás vizeletgyűjtésben. Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor ≥2+ fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell részt vennie fehérje szempontjából.
  5. Megfelelő elektrolit, a szérum kálium- és magnéziumszintje az intézményi normál határokon belül.

Megjegyzés: A megfelelő elektrolit elérése érdekében helyettesítő kezelés megengedett.

• Megfelelő szívműködés, amelyet a szűrés során a következők jellemeznek:

  a. Átlagos háromszoros QT-intervallum korrigálva a pulzusszámmal a Fridericia-képlet (QTcF) értéke ≤480 msec.

• Képes orális gyógyszerek szedésére.
• Rendkívül hatékony fogamzásgátlás férfi és női alanyok számára, ha fennáll a fogamzás kockázata az utolsó gyógyszeres kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően. Lásd 10.4. 4. függelék.

Kizárási kritériumok:

• Más vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés vagy részvétel egy másik vizsgálati vizsgálatban a beiratkozáskor vagy a felvételt megelőző 30 napon belül.
• A beteg pszichológiai, szociális (társadalmi támogatás hiánya vagy társadalmi kirekesztés) vagy földrajzi okok miatt nem tudja teljesíteni a vizsgálati protokollt.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik vagy gyermeket szül.
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia.
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 hónapon belül.
• Vérzéses diathesis vagy klinikailag jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás antikoaguláció hiányában).
• Olyan betegek, akiknek az anamnézisében tüdővérzés/hemoptysis (>1/2 teáskanál vörösvér) szerepelt az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 hónapon belül.
• Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
• Mikroszatellit-instabilitású daganatok vagy a nem megfelelő helyreállító hiányosságok.
• Orvosi beavatkozást igénylő krónikus gyulladásos bélbetegség vagy Crohn-betegség anamnézisében. (immunmoduláló vagy immunszuppresszív gyógyszerek vagy műtét) ≤ 12 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt.

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  1. Akut szívinfarktus, akut koronária szindrómák (beleértve az instabil anginát, a coronaria bypass graftot [CABG], a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) ≤ 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  2. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (azaz 2. vagy magasabb fokozat), klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban ≤ 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát.
• Kontrollálatlan magas vérnyomás a jelenlegi terápia ellenére tartósan fennálló szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm.
• Károsodott májműködés, Child-Pugh B vagy C osztályként definiálva.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. A korábban HBV-fertőzött betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy negatívak a HBV DNS-re.
• Gerincvelő-kompresszióval vagy klinikailag aktív központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkezik, amelyeket kezeletlennek és tünetinek definiálnak, vagy kortikoszteroid- vagy görcsoldó terápiát igényel a kapcsolódó tünetek kezelésére. Klinikailag inaktív agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is bevonhatók a vizsgálatba. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező személyek, amelyek már nem tünetmentesek, és akik nem igényelnek kortikoszteroid vagy görcsoldó kezelést, bevonhatók a vizsgálatba, ha felépültek a sugárterápia akut toxikus hatásából. Legalább 2 hétnek el kell telnie a teljes agy sugárkezelésének vége és a vizsgálatba való felvétel között.
• Leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő alanyok.
• Károsodott gasztrointesztinális (GI) funkció vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az enkorafenib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányás, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással).
• Egyidejű vagy korábbi egyéb rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 5 éven belül a szponzor jóváhagyása nélkül, kivéve a gyógyított bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, a felületes hólyagrákot, a prosztata intraepiteliális daganatát, a méhnyak in situ karcinómáját vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganatot.
• Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események a kórtörténetben ≤ 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, cerebrovascularis baleseteket, mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát.
• Bármely más betegség vagy gyógyszer ismerete, amely zavarhatja a vizsgálati kezelést.
• Ismert súlyos túlérzékenységi reakciók monoklonális antitestekkel vagy BRAF-gátlókkal szemben.
• Ismert túlérzékenység az encorafenib, a cetuximab vagy a bevacizumab-bvzr bármely hatóanyagával vagy segédanyagaival szemben.