Terapia combinata per CRCm metastatico BRAF-V600E (BRAVE)

Criterio di inclusione:

• Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato.
• Età ≥18 anni al momento del consenso informato.
• mCRC metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
• Presenza della mutazione BRAF V600E nel tessuto tumorale precedentemente determinata secondo le linee guida di ciascun centro, in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio.
• La stabilità dei microsatelliti deve essere confermata secondo le linee guida di ciascun centro, in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio.
• Idoneità a ricevere cetuximab secondo l'etichetta approvata a livello locale per quanto riguarda lo stato RAS del tumore, in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio.
• Progressione della malattia dopo 1 o 2 regimi precedenti in ambito metastatico.
• Evidenza di malattia non misurabile misurabile o valutabile secondo RECIST, v1.1.
• PS ECOG pari a 0 o 1.

• Adeguata funzione del midollo osseo caratterizzata da quanto segue allo screening:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  2. Piastrine ≥100 x 109/L
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (con o senza trasfusioni di sangue).

• Funzionalità epatica e renale adeguata caratterizzata da quanto segue allo screening:

  1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e < 2 mg/dl. Nota: la bilirubina totale >1,5 x ULN è consentita se la bilirubina diretta (coniugata) è ≤1,5 ​​x ULN e la bilirubina indiretta (non coniugata) è ≤4,25 x ULN. Nota: i partecipanti con iperbilirubinemia dovuta a causa non epatica (ad esempio emolisi, ematoma) possono essere arruolati previa discussione e accordo con il monitor medico dello Sponsor.
  2. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
  3. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault o dalla raccolta delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina, o secondo il metodo standard istituzionale locale.
  4. Proteine ​​< 2+ all'analisi delle urine tramite dipstick o ≤ 1,0 g in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine tramite dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle proteine ​​nelle 24 ore.
  5. Elettroliti adeguati, definiti come livelli sierici di potassio e magnesio entro i limiti normali istituzionali.

Nota: sarà consentito un trattamento sostitutivo per ottenere elettroliti adeguati.

• Funzione cardiaca adeguata caratterizzata da quanto segue allo screening:

  a. Intervallo QT medio triplo corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) con valore ≤ 480 msec.

• Possibilità di assumere farmaci per via orale.
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti maschili che per quelli femminili se esiste il rischio di concepimento durante e almeno fino a 6 mesi dopo l'ultimo farmaco. Vedere 10.4. Appendice 4.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con un altro farmaco sperimentale o partecipazione ad un altro studio sperimentale al momento dell'arruolamento o entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• Paziente incapace di rispettare il protocollo di studio per ragioni psicologiche, sociali (mancanza di supporto sociale o esclusione sociale) o geografiche.
• È incinta, sta allattando o si aspetta di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio.
• Anamnesi pregressa di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• Pazienti con storia di emorragia polmonare/emottisi (>1/2 cucchiaino di sangue rosso) entro 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1.
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica.
• Tumori con instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch.
• Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richiede intervento medico. (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o interventi chirurgici) ≤ 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  1. Anamnesi di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass aortocoronarico [CABG], angioplastica coronarica o stent) ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
  2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ovvero, Grado 2 o superiore), storia o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia parossistica sopraventricolare.
• Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica persistente ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia in corso.
• Funzionalità epatica compromessa, definita come classe Child-Pugh B o C.
• Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV). I pazienti positivi per l'anticorpo anti-HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Sono eleggibili per lo studio anche i pazienti con pregressa esposizione all'HBV, a condizione che siano negativi all'HBV DNA.
• Presenta compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. Possono essere inclusi nello studio soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non necessitano di trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti potranno essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 2 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento nello studio.
• Soggetti con carcinosi leptomeningea.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento di encorafenib (ad es. malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale).
• Altri tumori maligni concomitanti o precedenti entro 5 anni dall'ingresso nello studio senza l'approvazione dello Sponsor, ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamoso curato, del cancro superficiale della vescica, della neoplasia intraepiteliale della prostata, del carcinoma in situ della cervice o di altri tumori maligni non invasivi o indolenti.
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
• Conoscenza di qualsiasi altra malattia o farmaco che possa interferire con il trattamento in studio.
• Reazioni di ipersensibilità gravi note agli anticorpi monoclonali o agli inibitori di BRAF.
• Ipersensibilità nota ad uno qualsiasi dei principi attivi di encorafenib, cetuximab o bevacizumab-bvzr o ai loro eccipienti.