BRAF-V600E 转移性 CRCm 联合治疗 (BRAVE)

纳入标准：

• 提供签署并注明日期的知情同意书。
• 知情同意时年龄≥18岁。
• 经组织学或细胞学证实的转移性结直肠癌。
• 在研究入组前的任何时间点，先前根据每个中心的指南确定肿瘤组织中是否存在 BRAF V600E 突变。
• 必须根据每个中心的指南，在研究登记前的任何时间点确认微卫星稳定性。
• 根据当地批准的关于肿瘤 RAS 状态的标签，有资格在参加研究之前的任何时间点接受西妥昔单抗。
• 在转移性环境中接受 1 或 2 种先前治疗方案后疾病进展。
• 根据 RECIST v1.1 提供可测量或可评估的不可测量疾病的证据。
• ECOG PS 为 0 或 1。

• 筛查时骨髓功能充足，具有以下特征：

  1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L
  2. 血小板≥100×109/L
  3. 血红蛋白≥9.0 g/dL（有或没有输血）。

• 筛选时肝肾功能充足，具有以下特征：

  1. 血清总胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN) 且 <2 mg/dL。 注意：如果直接（结合）胆红素 ≤ 1.5 x ULN 且间接（非结合）胆红素 ≤ 4.25 x ULN，则允许总胆红素 >1.5 x ULN。 注意：由于非肝脏原因（例如溶血、血肿）而患有高胆红素血症的参与者可以在与申办者医疗监测员讨论并达成协议后入组。
  2. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 x ULN，或存在肝转移时≤5 x ULN。
  3. 肾功能充足的定义是根据 Cockcroft Gault 公式估计的肌酐清除率≥50 mL/min，或通过收集 24 小时尿液进行肌酐清除率，或根据当地机构标准方法。
  4. 试纸尿液分析中蛋白质 < 2+ 或 24 小时尿液收集中蛋白质 < 1.0 g。 所有基线试纸尿液分析中蛋白质含量≥2+的患者都必须进行 24 小时尿液收集以检测蛋白质。
  5. 充足的电解质，定义为血清钾和镁水平在机构正常范围内。

注意：允许进行替代治疗以获得足够的电解质。

• 筛查时具有以下特征的充足心脏功能：

  a.使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 校正心率的平均三次 QT 间期值≤480 毫秒。

• 能够服用口服药物。
• 如果在最后一次用药期间和至少 6 个月内存在受孕风险，则对男性和女性受试者均采用高效避孕。 见 10.4。 附录4。

排除标准：

• 在入组时或入组前 30 天内接受另一种研究药物治疗或参与另一项研究。
• 由于心理、社会（缺乏社会支持或社会排斥）或地理原因而无法遵守研究方案的患者。
• 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预计怀孕或生孩子。
• 既往有高血压危象或高血压脑病病史。
• 第 1 周期第 1 天前 6 个月内出现严重血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）。
• 出血素质或临床上显着的凝血病的证据（在缺乏治疗性抗凝治疗的情况下）。
• 第 1 周期第 1 天前 6 个月内有肺出血/咯血史（>1/2 茶匙红血）的患者。
• 已知的急性或慢性胰腺炎病史。
• 具有微卫星不稳定性或错配修复缺陷的肿瘤。
• 需要医疗干预的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史。 （免疫调节或免疫抑制药物或手术）在研究入组前 ≤ 12 个月。

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  1. 研究治疗开始前 6 个月内有急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 [CABG]、冠状动脉血管成形术或支架置入术）病史。
  2. 研究治疗开始前 6 个月内有症状性充血性心力衰竭（即 2 级或以上）、有临床意义的心律失常和/或传导异常的病史或当前证据，房颤和阵发性室上性心动过速除外。
• 不受控制的高血压定义为尽管目前的治疗，收缩压持续≥150mmHg或舒张压≥100mmHg。
• 肝功能受损，定义为 Child-Pugh B 级或 C 级。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染史或活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史。 仅当聚合酶链反应 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格。 既往接触过 HBV 的患者只要 HBV DNA 呈阴性，也有资格参加该研究。
• 患有脊髓压迫或临床活跃的中枢神经系统转移，定义为未经治疗且有症状，或需要使用皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。 临床上不活动的脑转移瘤的受试者可以包括在研究中。 接受治疗的脑转移瘤不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗的受试者如果已从放射治疗的急性毒性作用中恢复，则可以纳入研究。 全脑放疗结束与研究入组之间必须至少间隔 2 周。
• 患有软脑膜癌病的受试者。
• 胃肠道（GI）功能受损或可能显着改变恩科非尼吸收的疾病（例如溃疡性疾病、不受控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除导致肠道吸收减少）。
• 未经申办方批准，在进入研究后 5 年内同时或既往患有其他恶性肿瘤，但已治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌或其他非侵袭性或惰性恶性肿瘤除外。
• 开始研究治疗前 ≤ 6 个月内有血栓栓塞或脑血管事件史，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓或肺栓塞。
• 了解可能干扰研究治疗的任何其他疾病或药物。
• 已知对单克隆抗体或 BRAF 抑制剂有严重过敏反应。
• 已知对任何恩科拉非尼、西妥昔单抗或贝伐单抗-bvzr 活性成分或其赋形剂过敏。