Terapia combinada para el CCR metastásico BRAF-V600E (BRAVE)

Criterios de inclusión:

• Entrega de formulario de consentimiento informado firmado y fechado.
• Edad ≥18 años al momento del consentimiento informado.
• CCRm metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Presencia de mutación BRAF V600E en tejido tumoral determinada previamente según las directrices de cada centro, en cualquier momento anterior a la inscripción en el estudio.
• La estabilidad de los microsatélites debe confirmarse según las directrices de cada centro, en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio.
• Elegible para recibir cetuximab según la etiqueta aprobada localmente con respecto al estado RAS del tumor, en cualquier momento antes de la inscripción en el estudio.
• Progresión de la enfermedad después de 1 o 2 regímenes previos en el contexto metastásico.
• Evidencia de enfermedad medible o no medible evaluable según RECIST, v1.1.
• ECOG PS de 0 o 1.

• Función adecuada de la médula ósea caracterizada por lo siguiente en el momento del cribado:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
  2. Plaquetas ≥100 x 109/L
  3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (con o sin transfusiones de sangre).

• Función hepática y renal adecuada caracterizada por lo siguiente en el momento del cribado:

  1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) y <2 mg/dL. Nota: Se permite bilirrubina total >1,5 x LSN si la bilirrubina directa (conjugada) ≤1,5 ​​x LSN y la bilirrubina indirecta (no conjugada) es ≤4,25 x LSN. Nota: Los participantes con hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (p. ej., hemólisis, hematoma) pueden inscribirse luego de la discusión y el acuerdo con el monitor médico del patrocinador.
  2. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x LSN, o ≤5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.
  3. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min según la fórmula de Cockcroft Gault o mediante recolección de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina, o según el método estándar institucional local.
  4. Proteína < 2+ en el análisis de orina con tira reactiva o ≤ 1,0 g en una recolección de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ proteínas en el análisis de orina con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recolección de proteínas en orina de 24 horas.
  5. Electrolitos adecuados, definidos como niveles séricos de potasio y magnesio dentro de los límites normales institucionales.

Nota: Se permitirá el tratamiento de reposición para lograr electrolitos adecuados.

• Función cardíaca adecuada caracterizada por lo siguiente en el momento del cribado:

  a.Intervalo QT medio por triplicado corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el valor de la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 ms.

• Capaz de tomar medicamentos orales.
• Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción durante y al menos hasta 6 meses después de la última medicación. Ver 10.4. Apéndice 4.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con otro medicamento en investigación o participación en otro estudio de investigación en el momento de la inscripción o dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• Paciente que no pudo cumplir el protocolo del estudio por motivos psicológicos, sociales (falta de apoyo social o exclusión social) o geográficos.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Pacientes con antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis (>1/2 cucharadita de sangre roja) dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1.
• Historia conocida de pancreatitis aguda o crónica.
• Tumores con inestabilidad de microsatélites o deficiencia en la reparación de desajustes.
• Historia de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica. (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses antes de la inscripción en el estudio.

• Función cardiovascular deteriorada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  1. Antecedentes de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento actual.
• Función hepática deteriorada, definida como clase B o C de Child-Pugh.
• Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con exposición previa al VHB también son elegibles para el estudio siempre que su ADN del VHB sea negativo.
• Tiene compresión de la médula espinal o metástasis en el sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Se pueden incluir en el estudio sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Deben haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y la inscripción en el estudio.
• Sujetos con carcinomatosis leptomeníngea.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de encorafenib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Otra neoplasia maligna concurrente o previa dentro de los 5 años posteriores al ingreso al estudio sin la aprobación del patrocinador, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente.
• Historial de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio, incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
• Conocimiento de cualquier otra enfermedad o medicamento que pueda interferir con el tratamiento del estudio.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales o inhibidores de BRAF.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes activos de encorafenib, cetuximab o bevacizumab-bvzr o sus excipientes.