Kombinasjonsterapi for BRAF-V600E metastatisk CRCm (BRAVE)

Inklusjonskriterier:

• Utlevering av signert og datert informert samtykkeskjema.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet mCRC som er metastatisk.
• Tilstedeværelse av BRAF V600E-mutasjon i tumorvev som tidligere er bestemt i henhold til retningslinjene for hvert senter, et hvilket som helst tidspunkt før registreringen i studien.
• Mikrosatellittstabilitet må bekreftes i henhold til retningslinjene for hvert senter, når som helst før påmelding til studien.
• Kvalifisert til å motta cetuximab per lokalt godkjent etikett med hensyn til tumor RAS-status, når som helst før registrering i studien.
• Sykdomsprogresjon etter 1 eller 2 tidligere regimer i metastatisk setting.
• Bevis på målbar eller evaluerbar ikke-målbar sykdom per RECIST, v1.1.
• ECOG PS på 0 eller 1.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon karakterisert ved følgende ved screening:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Blodplater ≥100 x 109/L
  3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (med eller uten blodtransfusjoner).

• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon karakterisert ved følgende ved screening:

  1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) og <2 mg/dL. Merk: Totalt bilirubin >1,5 x ULN er tillatt hvis direkte (konjugert) ≤1,5 ​​x ULN og indirekte (ukonjugert) bilirubin er ≤4,25 x ULN. Merk: Deltakere med hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. hemolyse, hematom) kan bli registrert etter diskusjon og avtale med sponsorens medisinske monitor.
  2. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN, eller ≤5 x ULN i nærvær av levermetastaser.
  3. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for kreatininclearance, eller i henhold til lokal institusjonell standardmetode.
  4. Protein < 2+ ved urinprøve med peilepinne eller ≤ 1,0 g i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med ≥2+ protein på peilepinneurinalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling for protein.
  5. Tilstrekkelige elektrolytter, definert som serumkalium- og magnesiumnivåer innenfor institusjonelle normale grenser.

Merk: Erstatningsbehandling for å oppnå tilstrekkelige elektrolytter vil bli tillatt.

• Tilstrekkelig hjertefunksjon karakterisert ved følgende ved screening:

  a. Gjennomsnittlig triplikat QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) verdi ≤480 msek.

• Kan ta orale medisiner.
• Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner dersom risikoen for unnfangelser eksisterer under og minst opptil 6 måneder etter siste medisinering. Se 10.4. Vedlegg 4.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med et annet undersøkelseslegemiddel eller deltakelse i en annen undersøkelsesstudie ved påmelding eller innen 30 dager før påmelding.
• Pasienten er ikke i stand til å overholde studieprotokollen på grunn av psykologiske, sosiale (manglende sosial støtte eller sosial ekskludering) eller geografiske årsaker.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien.
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før syklus 1, dag 1.
• Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Pasienter med historie med lungeblødning/hemoptyse (>1/2 ts rødt blod) innen 6 måneder før syklus 1, dag 1.
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt.
• Tumorer med mikrosatellitt-ustabilitet eller reparasjonsmangel.
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon. (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) ≤ 12 måneder før påmelding til studien.

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  1. Anamnese med akutt hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft [CABG], koronar angioplastikk eller stenting) ≤ 6 måneder før start av studiebehandling.
  2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (dvs. grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik ≤ 6 måneder før start av studiebehandling, bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi.
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg til tross for gjeldende behandling.
• Nedsatt leverfunksjon, definert som Child-Pugh klasse B eller C.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA. Pasienter med tidligere eksponering for HBV er også kvalifisert for studien forutsatt at de er negative for HBV-DNA.
• Har ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere tilknyttede symptomer. Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i studien. Personer med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 2 uker mellom slutten av strålebehandlingen i hele hjernen og påmeldingen i studien.
• Personer med leptomeningeal karsinomatose.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av encorafenib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert brekninger, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon).
• Samtidig eller tidligere annen malignitet innen 5 år etter studiestart uten sponsorgodkjenning, bortsett fra helbredet basal eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet.
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤ 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli.
• Kunnskap om annen sykdom eller medisin som kan forstyrre studiebehandlingen.
• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer eller BRAF-hemmere.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av encorafenib, cetuximab eller bevacizumab-bvzr aktive ingredienser eller deres hjelpestoffer.