CD5 CART для лечения рецидивирующих и рефрактерных CD5-положительных гематологических опухолей

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. CD5-позитивная В-клеточная лимфома: В-клеточная лимфома, подтвержденная в соответствии с клиническими рекомендациями Национальной всеобъемлющей онкологической сети (NCCN) по В-клеточной лимфоме (1-е издание 2020 года), и поверхность опухоли экспрессирует CD5 (результаты тестов в течение 60 дней до подписания уведомления приемлемы для клинической практики, и исследователь оценит, приемлемы ли результаты тестов из других больниц и можно ли включить пациента); Согласно критериям Лугано 2014 года, у пациентов с В-клеточной лимфомой имеется по крайней мере одно измеримое поражение с наибольшим диаметром ≥ 1,5 см или проточная цитометрия костного мозга указывает на инвазию костного мозга, включая:

1. Хронический лимфолейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: Получали любой ингибитор BTK в течение не менее 6 месяцев и были неэффективны (заболевание находится в состоянии SD или PD).
2. Лимфома из мантийных клеток: Рецидивирующее/рефрактерное заболевание с как минимум одной схемой лечения, предыдущее лечение должно включать химиотерапию антрациклинами или бендамустином, анти-CD20 моноклональное антитело и терапию любым ингибитором BTK.
3. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома: Пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, у которых заболевание рефрактерно или рецидивировало после как минимум терапии второй линии (одна стандартная схема химиотерапии и одна схема химиотерапии спасения). Одновременно выполняется одно из следующих условий: a. Не могут получить аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; b. Отказываются от аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; c. Рецидив после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. CD5-позитивная Т-клеточная лимфома: Периферическая Т-клеточная лимфома, подтвержденная в соответствии с критериями классификации ВОЗ 2016 года, и поверхность опухоли экспрессирует CD5 (если текущая клиническая практика не подходит для взятия образцов, результаты тестов в течение 60 дней до подписания информации приемлемы, и исследователь оценит, приемлемы ли результаты тестов из другой больницы и можно ли включить пациента); Согласно критериям Лугано 2014 года, у пациентов с Т-клеточной лимфомой имеется по крайней мере одно измеримое поражение с наибольшим диаметром ≥ 1,5 см и отсутствие инвазии костного мозга, определенное с помощью проточной цитометрии костного мозга и тестирования перестройки генов рецептора (TCR/IGH) (и если доступна ПЭТ-КТ, она не должна указывать на повышенный метаболизм костного мозга); Рефрактерное или рецидивирующее заболевание после как минимум терапии первой линии, включая, но не ограничиваясь, следующими периферическими Т-клеточными лимфомами:

1. Периферическая Т-клеточная лимфома (неспецифического типа)
2. Ангиоиммунобластная лимфома
3. ALK-негативная анапластическая крупноклеточная лимфома
4. Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома
5. Энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома
6. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
7. Другие CD5-позитивные Т-клеточные опухоли, такие как Т-клеточный лейкоз взрослых, например, острый Т-лимфобластный лейкоз/Т-лимфобластная лимфома и т.д. 3. Возраст ≥ 18 и ≤ 70 лет, мужской или женский пол. 4. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель. 5. Общий билирубин сыворотки ≤ 37,2 мкмоль/л (общий билирубин сыворотки ≤ 3,0 ВГН и прямой билирубин ≤1,5 ВГН у пациентов с синдромом Жильбера), расчетная скорость клубочковой фильтрации рСКФ (CKD-EPI) ≥ 30 мл/мин/1,73м2, аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза менее чем в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы.

6. Оценка по шкале ECOG 0-1 баллов. 7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% у субъектов, диагностированная с помощью эхокардиографии; Насыщение крови кислородом > 91%.

8. Субъекты и их супруги соглашаются использовать эффективные средства или лекарственные контрацептивы в течение одного года после подписания субъектом информированного согласия до одного года после повторного введения CAR-T-клеток; Женщины-субъекты детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в период скрининга.

9. Добровольное участие в этом испытании и подписание информированного согласия.

Критерии исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены:

1. Те, у кого в анамнезе есть аллергия на любой компонент клеточных продуктов.
2. Острая РТПХ II-IV степени, определенная по критериям Глюксберга, или степень тяжести B-D по индексу IBMTR; Пациенты с острой или хронической РТПХ, которые требовали системного лечения в течение четырех недель до включения в исследование.
3. Субъекты, которым вводили живые вакцины в течение 4 недель до включения в исследование.
4. Заболевания центральной нервной системы, не связанные с центральной инвазией лимфомы (например, аневризма мозга, эпилепсия, инсульт, болезнь Альцгеймера, психоз и т.д.). Центральная инвазия лимфомы или желудочно-кишечная инвазия не используются в качестве критерия исключения, но включение остается на усмотрение исследователя.
5. Тяжелая активная инфекция (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей, бактериального фарингита) или в настоящее время получает внутривенную антибактериальную терапию. Однако разрешается профилактическое лечение антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами для профилактики инфекций.
6. Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или положительный антител к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) и значение обнаружения ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови > 100 МЕ/мл.
7. Те, у кого положительный антител к вирусу гепатита C (HCV) и положительный РНК вируса гепатита C (HCV) в периферической крови.
8. Субъекты с другими приобретенными и врожденными иммунодефицитными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, тех, у кого положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Субъекты с значением обнаружения ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) > 400 копий/мл; Те, у кого положительный тест на сифилис.
9. Субъекты с сердечной недостаточностью III или IV класса по критериям классификации сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 2).
10. У субъекта в анамнезе есть другие первичные раки, за исключением следующих:

1) Немеланомный рак, излеченный резекцией, такой как базальноклеточный рак кожи; 2) Излеченный рак in situ, такой как рак шейки матки, рак мочевого пузыря или рак молочной железы и т.д.; 3) Отсутствие рецидива других первичных раков после лечения более 5 лет.

11. История трансплантации солидных органов. 12. Субъекты с предыдущими аутоиммунными заболеваниями (в основном клеточные иммунные аномалии), иммунодефицитом или субъекты, требующие терапии иммунодепрессантами.

13. Получение других исследуемых препаратов в рамках интервенционных клинических испытаний в течение 3 месяцев до подписания информированного согласия (ИС); 14. Женщины, которые беременны или кормят грудью; 15. Страдающие психическим заболеванием или нарушением сознания или заболеванием центральной нервной системы; 16. Токсичность от предыдущего лечения не разрешилась до исходного уровня или степени ≤2 (NCI-CTCAE v5.0, за исключением алопеции); 17. Использование лекарственных средств:

1. Стероидные препараты: Терапевтические дозы стероидов использовались в течение 72 часов до инфузии CAR-T-клеток, но допустимы физиологические дозы стероидной заместительной терапии (< 12 мг/м2/день гидрокортизона или его эквивалента;
2. Системная противоопухолевая терапия требует как минимум 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата до сбора Т-клеток (за исключением ингибиторов BTK при ХЛЛ); Т-клетки собирались от ингибиторов иммунных контрольных точек с интервалом менее 3 периодов полувыведения препарата.

18. Активная легочная инфекция. 19. Противопоказания к аферезу периферической крови. 20. Субъекты, которые, по мнению исследователя после тщательного рассмотрения, не подходят для участия в этом испытании.