Ивармацитиниб при распространенных солидных опухолях: проспективное, двухкогортное, двухфазное исследование у пациентов, прекративших лечение из-за иммунной непереносимости

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Показатель статуса работоспособности ECOG 0-1.
3. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
4. Пациенты с солидными опухолями, прекратившие лечение ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ).
5. Лечение ИКТ может проводиться в виде монотерапии или в комбинации с другими видами терапии (включая, но не ограничиваясь, лучевую терапию, химиотерапию, таргетную терапию и т.д.).

6. Текущий статус иммуно-опосредованных нежелательных явлений (иОНЯ):

   Когорта I:

   1. Пациенты с текущим диагнозом стероид-резистентных или стероид-зависимых иммуно-опосредованных нежелательных явлений (иммунный миокардит, иммунный колит, иммунный миозит-артрит, иммунные кожные реакции, иммунный гепатит и др.);
   2. Пациенты с противопоказаниями к применению стероидов или отказывающиеся от продолжения стероидной терапии из-за нежелательных реакций после их применения.

   Когорта II:

   1. Пациенты, прекратившие иммунотерапию из-за иОНЯ (CTCAE 5.0) после получения ≥1 линии лечения, включающей ИКТ;
   2. Время с момента прекращения иммунотерапии из-за иОНЯ ≤3 месяцев;
   3. иОНЯ разрешились до степени ≤1.

7. Пациент сохраняет определенные функции органов и костного мозга:

   Когорта 1:

   1. Гемоглобин ≥90 г/л, количество нейтрофилов ≥1,0 × 10^9/л, количество тромбоцитов ≥75 × 10^9/л; количество лимфоцитов ≥0,5 × 10^9/л; функция свертывания: МНО, АЧТВ и ПВ все ≤1,5 × ВГН;
   2. Функция печени: общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН. Для пациентов с иммунным гепатитом специфические биохимические параметры функции печени не ограничиваются; адекватная функция печени определяется как класс A-B по шкале Чайлд-Пью;
   3. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
   4. Или пациенты, оцененные исследователем как имеющие адекватную функцию органов.

   Когорта II:

   Уровни функции органов должны соответствовать следующим требованиям (без переливания крови или терапии гемопоэтическими факторами роста в течение 2 недель до скрининга крови):

   1. АНК ≥ 1,5 × 10⁹/л;
   2. Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л;
   3. Гемоглобин ≥ 90 г/л;
   4. Общий билирубин ≤ 1,0 × ВГН;
   5. АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН;
   6. Мочевина и креатинин ≤ 1,5 × ВГН.
8. Все женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в период скрининга и использовать надежную контрацепцию с момента подписания информированного согласия до 3 месяцев после последней дозы.
9. Субъекты добровольно участвуют в данном исследовании, подписывают информированное согласие до процесса скрининга, демонстрируют хорошую приверженность и сотрудничают в рамках наблюдения за безопасностью.
10. Исследователь оценивает, что субъект способен соблюдать протокол исследования.

Критерии исключения:

• 1) Лица с аллергическими заболеваниями, анамнезом тяжелых лекарственных аллергий или потенциальной гиперчувствительностью к ивмарцитинибу или его компонентам; 2) Пациенты с диагностированным эмболическим событием в течение 3 месяцев до включения, исключая поверхностный венозный тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, эмболический инсульт, инфаркт миокарда или недостаточность периферических артерий); 3) Пациенты с тяжелыми сердечными, печеночными, почечными или системными заболеваниями, не связанными с иОНЯ; 4) Пациенты с активным туберкулезом или получавшие живые вакцины в период болезни; 5) Пациенты с неконтролируемыми инфекционными заболеваниями; 6) Пациенты с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA класс III/IV); 7) Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с уровнем дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита B (HBV ДНК), превышающим 500 МЕ/мл или 1000 копий на миллилитр (копий/мл); положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV-Ат) с количественным уровнем РНК HCV, превышающим верхний предел нормы для анализа; положительные антитела к ВИЧ (Anti-HIV); активный сифилис. Соответствие любому из вышеперечисленных критериев.

  8) Предыдущее лечение ингибиторами JAK до включения (для Когорты 1: ≤30 дней предшествующего применения ингибиторов JAK, разрешение иОНЯ ≤ 1 степени, и оценка исследователем, позволяющая возобновить ИКТ; подходит для Когорты 2); 9) Участники Когорты 2 с предшествующей терапией возобновления ИКТ, включая, но не ограничиваясь, ингибиторами PD-1/PD-L1, ингибиторами CTLA-4 и др.; 10) Пациенты, получающие внутривенную биологическую терапию по поводу других аутоиммунных заболеваний на исходном уровне; 11) Беременные или кормящие женщины, а также мужчины или женщины, не желающие использовать контрацепцию; 12) Психические расстройства, нарушающие приверженность исследованию; 13) Субъекты, признанные исследователем неподходящими для данного исследования, должны быть исключены, например, те, у кого, по оценке, есть другие факторы, которые могут потребовать досрочного прекращения исследования. К ним относятся: - Сопутствующее лечение по поводу других серьезных заболеваний (включая психические расстройства) - Выраженные лабораторные отклонения - Семейные или социальные обстоятельства, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или помешать сбору данных/образцов.