Iwarmacitinib w zaawansowanych guzach litych: prospektywne, dwukohortowe, dwufazowe badanie eksploracyjne u pacjentów przerwanych z powodu nietolerancji immunologicznej

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Stan sprawności według skali ECOG 0-1.
3. Przewidywane przeżycie ≥ 12 tygodni.
4. Pacjenci z guzami litymi, którzy przerwali leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI).
5. Leczenie ICI może być podawane jako monoterapia lub w połączeniu z innymi terapiami (w tym, ale nie ograniczając się do radioterapii, chemioterapii, terapii celowanej itp.).

6. Aktualny stan irAE:

   Kohorta I:

   1. Pacjenci obecnie zdiagnozowani z opornymi na steroidy lub zależnymi od steroidów niepożądanymi odczynami immunologicznymi (immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, immunologiczne zapalenie jelita grubego, immunologiczne zapalenie mięśni-stawów, immunologiczne reakcje skórne, immunologiczne zapalenie wątroby itp.);
   2. Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania steroidów lub którzy odmawiają dalszej terapii steroidowej z powodu działań niepożądanych po podaniu steroidów.

   Kohorta II:

   1. Pacjenci, którzy przerwali immunoterapię z powodu irAE (CTCAE 5.0) po otrzymaniu ≥1 linii leczenia obejmującej ICI;
   2. Czas od przerwania immunoterapii z powodu irAE ≤3 miesiące;
   3. irAE ustąpiło do ≤stopnia 1.

7. Pacjent nadal posiada określone funkcje narządów i szpiku kostnego:

   Kohorta 1:

   1. Hemoglobina ≥90 g/L, liczba neutrofili ≥1,0 × 10^9/L, liczba płytek krwi ≥75 × 10^9/L; liczba limfocytów ≥0,5 × 10^9/L; funkcja krzepnięcia: INR, APTT i PT wszystkie ≤1,5 × UNL;
   2. Funkcja wątroby: Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN, aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × ULN. Dla pacjentów z immunologicznym zapaleniem wątroby, określone parametry biochemiczne funkcji wątroby nie są ograniczone; adekwatna funkcja wątroby jest definiowana jako klasa A-B w skali Child-Pugh;
   3. Funkcja nerek: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min;
   4. Lub pacjenci ocenieni przez badacza jako posiadający adekwatną funkcję narządów.

   Kohorta II:

   Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania (bez transfuzji krwi lub terapii czynnikami wzrostu krwiotwórczymi w ciągu 2 tygodni przed badaniem krwi):

   1. ANC ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. PLT ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hb ≥ 90 g/L;
   4. TBIL ≤ 1,0 × ULN;
   5. ALT i AST ≤ 2,5 × ULN;
   6. BUN i Cr ≤ 1,5 × ULN.
8. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy w okresie badań przesiewowych i muszą stosować niezawodną antykoncepcję od podpisania formularza świadomej zgody do 3 miesięcy po ostatniej dawce.
9. Uczestnicy dobrowolnie biorą udział w tym badaniu, podpisują formularz świadomej zgody przed procesem badań przesiewowych, wykazują dobrą współpracę i współdziałają w obserwacji bezpieczeństwa.
10. Uczestnik jest oceniany przez badacza jako zdolny do przestrzegania protokołu badania.

Kryteria wykluczenia:

• 1) Osoby z chorobami alergicznymi, historią ciężkich alergii na leki lub potencjalną nadwrażliwością na Ivarmacitinib lub jego składniki; 2) Pacjenci z rozpoznanym zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją, z wyłączeniem powierzchownej zakrzepicy żył (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar zatorowy, zawał mięśnia sercowego lub niewydolność tętnic obwodowych); 3) Pacjenci z ciężkimi chorobami serca, wątroby, nerek lub ogólnoustrojowymi niezwiązanymi z irAE; 4) Pacjenci z aktywną gruźlicą lub którzy otrzymali żywe szczepionki w okresie choroby; 5) Pacjenci z niekontrolowanymi chorobami zakaźnymi; 6) Pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością serca (klasa III/IV wg NYHA); 7) Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatnie przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb), z wirusowym DNA zapalenia wątroby typu B (HBV) przekraczającym 500 IU/mL lub 1000 kopii na mililitr (cps/mL); Dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) z ilościowymi poziomami RNA HCV przekraczającymi górną granicę normy dla testu; Dodatnie przeciwciało przeciwko HIV (Anti-HIV); aktywna kiła. Spełnienie któregokolwiek z powyższych kryteriów.

  8) Poprzednie leczenie inhibitorami JAK przed rejestracją (dla Kohorty 1: ≤30 dni wcześniejszego stosowania inhibitora JAK, ustąpienie irAE ≤ stopnia 1 i ocena badacza pozwalająca na ponowne rozpoczęcie ICI; kwalifikujący się do Kohorty 2); 9) Uczestnicy Kohorty 2 z wcześniejszą terapią ponownego rozpoczęcia ICI, w tym, ale nie ograniczając się do inhibitorów PD-1/PD-L1, inhibitorów CTLA-4 itp.; 10) Pacjenci otrzymujący dożylną terapię biologiczną z powodu innych podstawowych chorób autoimmunologicznych; 11) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz mężczyźni lub kobiety niechętni do stosowania antykoncepcji; 12) Zaburzenia psychiczne upośledzające współpracę w badaniu; 13) Uczestnicy uznani przez badacza za nieodpowiednich do tego badania zostaną wykluczeni, np. ci, u których oceniono, że istnieją inne czynniki, które mogą wymagać przedwczesnego zakończenia badania. Obejmują one: - Jednoczesne leczenie z powodu innych poważnych chorób (w tym zaburzeń psychicznych) - Ciężkie nieprawidłowości laboratoryjne - Sytuacje rodzinne lub społeczne, które mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zakłócić zbieranie danych/próbek.